[發(fā)明專利]17-AAG葡萄糖苷及其制備方法和在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811301922.0
• 申請日: 2018-11-02
• 公開（公告）號: CN109232684B
• 公開（公告）日: 2021-12-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李紅梅;吳成柱;戴軼群;朱美林;李博涵
• 申請（專利權(quán)）人: 蚌埠醫(yī)學(xué)院
• 主分類號: C07H17/02
• 分類號: C07H17/02;C07H1/00;A61P35/00;A61P35/04
• 代理公司: 蚌埠鼎力專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 34102
• 代理人: 王琪

本發(fā)明以17?AAG為底物，利用糖基轉(zhuǎn)移酶(YjiC)，將UDP?glucose作為供體，通過體外酶法糖基化法制備出新型的Corylifol A糖基化衍生物17?AAG葡萄糖苷，其結(jié)構(gòu)如式(I)所示，并研究其理化性質(zhì)，證明17?AAG葡萄糖苷的水溶性是底物的10.5倍，并且對pH具有較好的穩(wěn)定性；而且17?AAG葡萄糖苷抑制Hsp90ATPase活性的IC₅₀值為131.8μmol/L；在體外對人肝癌細(xì)胞、人乳腺癌細(xì)胞、人結(jié)腸癌細(xì)胞都具有很強(qiáng)的抑制增殖作用，而且裸鼠體內(nèi)試驗(yàn)也證明17?AAG葡萄糖苷具有顯著抑制腫瘤生長的活性，并且毒性低，具有很好的臨床抗腫瘤藥的應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體是涉及一種17-AAG葡萄糖苷及其制備方法和在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

近年來，多種惡性腫瘤發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈上升趁勢，嚴(yán)重危害著人類健康和生命，而化療是治療惡性腫瘤的重要手段之一。因此，向臨床提供安全、高效的抗腫瘤創(chuàng)新藥物是當(dāng)前醫(yī)藥工作者的重要使命。

熱休克蛋白90(Hsp90)作為分子伴侶蛋白調(diào)節(jié)眾多信號蛋白的構(gòu)象成熟和穩(wěn)定性，在細(xì)胞生長、分化、凋亡、癌變和腫瘤的發(fā)展等方面發(fā)揮著重要作用，已成為了抗腫瘤藥物研發(fā)的重要靶點(diǎn)之一。目前，已超過200種蛋白被確定為Hsp90的客戶蛋白，其中包括跨膜酪氨酸激酶受體(Her-2)、血管內(nèi)皮生長因子受體、Akt、Raf-1、突變信號蛋白(v-Src、p53)、HIF-1α、MMPs等，在腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移的信號通路中起重要作用。

格爾德霉素(geldanamycin)是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的Hsp90抑制劑，最初是從吸水鏈霉菌(Streptomyces hygroscopicus)發(fā)酵液中分離得到的天然產(chǎn)物，屬于苯醌安莎類抗生素。格爾德霉素作為抗腫瘤候選藥物具有很強(qiáng)的抗腫瘤活性，但由于其肝毒性、水溶性差等缺點(diǎn)，限制了臨床上的應(yīng)用。近年來，許多學(xué)者為提高格爾德霉素的水溶性、降低其毒性和增強(qiáng)其生物利用度進(jìn)行了比較廣泛的結(jié)構(gòu)改造，并取得了一定成果。如，17-AAG(Tanespimycin，格爾德霉素的類似物)的抗腫瘤活性高于格爾德霉素，而且肝毒性也大大降低，目前已經(jīng)進(jìn)入了III期臨床試驗(yàn)階段。但是17-AAG依舊存在一定的肝毒性、水溶性較差、生物利用度有限等不足。

小分子化合物的糖基化修飾，不僅可以增加化合物結(jié)構(gòu)多樣性，而且在功能上這些糖分子也參與了目的細(xì)胞的識別，提高化合物得水溶性，影響起生物活性。如7β-xylosyl-10-deacetyl taxol(CAS：90332-63-1)及其衍生物在保留抗腫瘤活性的同時(shí)，顯著地提高了其水溶性以及對腫瘤細(xì)胞的特異選擇性。目前常用的糖基化途徑有化學(xué)合成法、生物合成途徑工程技術(shù)、生物轉(zhuǎn)化技術(shù)和體外酶法糖基化反應(yīng)(in vitro enzymaticglycosylation)等。雖然體外酶法糖基化反應(yīng)具有令人滿意的產(chǎn)率與選擇性，但尋找一種具有底物特異選擇性的糖基轉(zhuǎn)移酶是關(guān)鍵，糖基轉(zhuǎn)移酶是糖基化的天然產(chǎn)物生合成途徑上重要的一種酶，其主要功能是催化供體上的糖轉(zhuǎn)移到非糖體(aglycon)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種17-AAG葡萄糖苷及其制備方法和在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，利用糖基轉(zhuǎn)移酶(YjiC)，將UDP-glucose作為糖供體，對底物17-AAG進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，通過體外酶法糖基化反應(yīng)制備出17-AAG葡萄糖苷，獲得了令人滿意的產(chǎn)率與選擇性，并研究其理化性質(zhì)，證明本發(fā)明的17-AAG葡萄糖苷不僅具有較好的水溶性和穩(wěn)定性，還具有顯著的抗腫瘤作用，17-AAG葡萄糖苷及其鹽在制備抗腫瘤藥物中具有廣闊的應(yīng)用前景。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了一種17-AAG葡萄糖苷，具有如式(I)所示的結(jié)構(gòu)式：

本發(fā)明的17-AAG葡萄糖苷的制備方法，具體為：