[發明專利]一種一氧化氮納米復合水凝膠及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201811295351.4
• 申請日: 2018-11-01
• 公開（公告）號: CN109276577B
• 公開（公告）日: 2021-04-02
• 發明（設計）人: 伍雯;夏學峰;張金強;范穎
• 申請（專利權）人: 重慶大學
• 主分類號: A61K33/00
• 分類號: A61K33/00;A61K9/06;A61K47/36;A61K47/32;A61P17/02;A61P31/04;A61P31/02
• 代理公司: 重慶信航知識產權代理有限公司 50218
• 代理人: 穆祥維

本發明涉及生物醫用材料技術領域，提供一種一氧化氮納米復合水凝膠，由載GSNO的Eudragit RS PO納米懸浮液和凝膠基體混合構成，凝膠基體包括海藻酸鈉、氯化鈣溶液和甘油，混合構成的凝膠中含有Eudragit RS PO負載GSNO的納米粒。本發明還提供一種前述一氧化氮納米復合水凝膠的制備方法以及在生物醫用材料領域中的應用。本發明針對皮膚創傷愈合中的炎癥期和增生期兩個關鍵時期，以海藻酸鈉為基體相、Eudragit RS PO負載一氧化氮供體GSNO的納米粒為分散相，構建一種一氧化氮納米復合水凝膠，通過在創傷部位釋放一氧化氮，分別在創傷修復的炎癥期促進新生血管的生成及成纖維細胞的生成，以及在創傷愈合的增生期促進膠原纖維的生成來達到有效促進皮膚創傷愈合的目的。

技術領域

本發明涉及生物醫用材料技術領域，具體涉及一種一氧化氮納米復合水凝膠及其制備方法和應用。

背景技術

皮膚是哺乳動物中最大的器官，包括整個身體表面和與外部環境接觸的部分，它不僅能夠作為機體的保護屏障，而且在維持哺乳動物機體的生理穩態中有著至關重要的作用。皮膚完整性損傷使個體容易生理失衡，機體在良好的環境下具有自愈能力，皮膚的創傷愈合過程由各種生物因素調控，主要分為三個階段：炎癥和收縮反應階段：建立體內的免疫應答，溶解、清除壞死組織和滲出物；肉芽組織修復階段：結締組織細胞和血管內皮細胞游動、增值、形成肉芽組織；組織重塑階段：新生結締組織基質沉積和新生組織重構。在愈合的各階段都需要多方面生理機能的參與，如果這些機能出現障礙將直接影響創面的愈合過程，機能嚴重障礙則會導致傷口惡化。糖尿病足則是一種典型的皮膚潰瘍疾病，嚴重者會導致殘疾甚至死亡，將給患者及其家庭帶來重大的痛苦。因此對皮膚創傷愈合的探究，能為糖尿病足等其他皮膚創傷疾病提供新的治療策略，也將是此類患者的一大福音，意義重大。

皮膚創傷愈合過程具體而言，在皮膚創面形成后，內皮暴露，膠原蛋白和組織因子會促使血小板聚集，導致細胞脫粒和趨化因子、生長因子的釋放并凝集成塊以達到止血的目的。隨后，血小板和神經末梢釋放組胺、P物質等活性因子，引起中性粒細胞在傷口局部的聚集，清除壞死組織和細菌，為傷口的愈合提供良好的條件。同時生長因子釋放以調節成纖維細胞、角質形成細胞、血管內皮細胞的活化和增殖，形成大量的新生毛細血管。成纖維細胞也分泌膠原和細胞外基質共同構成了肉芽組織，取代之前所形成的凝塊。隨著角質形成細胞的大量增殖，創面逐漸被覆蓋，新細胞的生成與細胞凋亡達到平衡，創面進入組織重塑期，最終傷口愈合。在愈合的各階段都需要多方面生理機能的參與，如果這些機能出現障礙將直接影響創面的愈合過程，機能嚴重障礙則會導致傷口惡化。在之前創傷愈合的研究機制中，研究較多的是生長因子與創傷愈合的關系，目前已被證實具有促進創傷愈合作用的生長因子有成纖維細胞生長因子，血管內皮細胞生長因子，血小板源性生長因子，轉化生長因子β，表皮生長因子等。也有較多研究表明黏附分子具有促進創傷愈合的作用，如選擇素家族、整合素家族、免疫球蛋白超家族等。

近年來將一氧化氮(Nitric Oxide，NO)應用于創傷愈合這一理念受到了極大的關注與重視，NO與NO供體(NO donors)如sydnonimines、diazeniumdiolates、S-亞硝基谷胱甘肽(S-nitrosoglutathione，GSNO)及載有NO的納米粒子(NO-containing nanoparticles)均被證實可以在不同程度上促進創傷愈合。NO是由一氧化氮合酶(Nitric OxideSynthase，NOS)催化L-精氨酸(L-Arg)和分子氧為底物，催化L-Arg的2個等價胍基氮之一，生成L-瓜氨酸而釋放出來的小分子。作為一種氣體信號分子，NO在體內調節創傷愈合的機制較為復雜。NO可以通過激活可溶性鳥苷酸環化酶，升高細胞內環鳥苷酸(cGMP)水平，還能夠通過非cGMP依賴性途徑影響基因轉錄，刺激早期反應基因表達或抑制核因子NF-κB激活，調節mRNA轉錄和蛋白質翻譯。此外NO還可以通過與細胞因子相互作用來參與創傷愈合。而在創傷愈合的三個階段，NO分別有不同的作用:在炎癥階段，NO介導血管舒張和抗血小板作用；在增殖期，NO促進上皮再生和新生血管的形成；在最后的重塑步驟中，NO能夠作為膠原蛋白沉積的增強劑。因此，NO用于傷口愈合的有效性和生物相容性療法已經引起關注。