[發(fā)明專利]一種具有免疫抑制活性的PKS I型聚酮類化合物及其制備方法和應(yīng)用有效
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 201811292869.2 | 申請(qǐng)日： | 2018-11-01 |
| 公開（公告）號(hào)： | CN109467579B | 公開（公告）日： | 2021-10-15 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 徐靜 | 申請(qǐng)（專利權(quán)）人： | 海南大學(xué) |
| 主分類號(hào)： | C07H17/04 | 分類號(hào)： | C07H17/04;C07H1/06;A61P37/06;C12P19/60;C12R1/465 |
| 代理公司： | 廣州三環(huán)專利商標(biāo)代理有限公司 44202 | 代理人： | 陳歡 |
| 地址： | 570100 海南省*** | 國(guó)省代碼： | 海南;46 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 具有 免疫抑制 活性 pks 酮類 化合物 及其 制備 方法 應(yīng)用 | ||
本發(fā)明涉及一種具有免疫抑制活性的PKS I型聚酮類化合物Efophylin B及其制備方法和應(yīng)用。該化合物由鏈霉菌Streptomyces sp.DSM 4137進(jìn)行SFM固體培養(yǎng)基發(fā)酵并對(duì)發(fā)酵產(chǎn)物進(jìn)行分離純化獲得。實(shí)驗(yàn)證明該化合物具有顯著的鈣調(diào)蛋白磷酸酶抑制活性，其免疫抑制作用比臨床廣泛使用的免疫抑制劑環(huán)孢菌素A強(qiáng)，且對(duì)脾細(xì)胞毒性很弱，是一種高效、低毒的免疫抑制劑，可用于制備針對(duì)器官移植和自身免疫性疾病的第二代免疫抑制藥物。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一種具有免疫抑制活性的PKS I型聚酮類化合物及其制備方法和應(yīng)用，屬于醫(yī)藥生物技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)
免疫抑制藥物是指針對(duì)機(jī)體免疫應(yīng)答有抑制作用的藥物，是針對(duì)于自身免疫性疾病而研發(fā)出來的，能夠抑制與免疫反應(yīng)有關(guān)細(xì)胞的增殖和功能，能降低機(jī)體的免疫反應(yīng)。臨床上用于治療自身免疫性疾病和移植排斥反應(yīng)的免疫抑制藥物主要有環(huán)孢菌素A(CsA)、他克莫司(FK506)等，雖然此類藥物在臨床的療效十分確切，但卻具有不同程度的肝腎毒性或神經(jīng)毒性等，長(zhǎng)期服用會(huì)引發(fā)高脂血癥、代謝性骨病甚至誘發(fā)腫瘤的發(fā)生；同時(shí)，這些免疫抑制藥物的價(jià)格也比較昂貴。因此，急需尋找一種低毒、有效、價(jià)格低廉的免疫抑制藥物，用于替代環(huán)孢菌素A(CsA)、他克莫司(FK506)等。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種具有免疫抑制活性的PKS I型聚酮類化合物及其制備方法和應(yīng)用。從天然產(chǎn)物中篩選得到能抑制鈣調(diào)蛋白磷酸酶活性的化合物，為自身免疫性疾病的治療提供一種全新的治療藥物。
本發(fā)明采取的技術(shù)方案如下：
一種具有免疫抑制活性的PKS I型聚酮類化合物，屬于C2-不對(duì)稱的十六元大環(huán)內(nèi)二酯類，所述化合物命名為Efophylin B，該化合物結(jié)構(gòu)式(I)為：
本發(fā)明還提供了化合物Efophylin B的制備方法，包括以下步驟：
S1、將鏈霉菌進(jìn)行發(fā)酵培養(yǎng)；
S2、發(fā)酵培養(yǎng)結(jié)束后，用甲醇充分浸泡，過濾獲取甲醇提取物，減壓濃縮，回收甲醇，獲得菌株發(fā)酵產(chǎn)物；
S3、取發(fā)酵產(chǎn)物，以乙酸乙酯、二氯甲烷、正己烷和甲醇的混合溶液為洗脫劑，進(jìn)行硅膠洗脫，再依次進(jìn)行C18反相柱梯度洗脫和葡聚糖凝膠柱洗脫，得到洗脫產(chǎn)物；
S4、取洗脫產(chǎn)物，選用C18反相柱，通過高效液相色譜法進(jìn)行梯度洗脫，得到具有免疫抑制活性的PKS I型聚酮類化合物Efophylin B。
優(yōu)選的，所述鏈霉菌為Streptomyces sp.DSM 4137，保藏于中國(guó)典型培養(yǎng)物保藏中心(中國(guó)武漢.武漢大學(xué))，保藏日：2018年08月 01日，保藏編號(hào)：CCTCC No：M2018512。
優(yōu)選的，步驟S1中，發(fā)酵培養(yǎng)的條件為：將種子培養(yǎng)液接種到 SFM固體發(fā)酵培養(yǎng)基，30℃培養(yǎng)箱中培養(yǎng)6d，獲得菌株的發(fā)酵培養(yǎng)物。
優(yōu)選的，步驟S2中，甲醇的浸泡時(shí)間為2h。
優(yōu)選的，步驟S3為：取發(fā)酵產(chǎn)物，以乙酸乙酯、二氯甲烷、正己烷和甲醇的混合溶液為洗脫劑，按體積比9：6：6：8進(jìn)行硅膠洗脫，每50mL為一個(gè)流份收集，TLC點(diǎn)板后合并類似流份，共獲得 10個(gè)組分，取組分5，經(jīng)C18反相柱梯度洗脫，然后經(jīng)Sephadex LH-20 葡聚糖凝膠柱洗脫，得到洗脫產(chǎn)物。
優(yōu)選的，步驟S3中，C18反相柱的洗脫劑體積濃度70％～100％的甲醇水。
優(yōu)選的，Sephadex LH-20葡聚糖凝膠柱的洗脫劑為體積濃度80％的甲醇水。
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