[發明專利]一種合成索瑪魯肽的方法

有效

• 申請號: 201811292613.1
• 申請日: 2018-11-01
• 公開（公告）號: CN109180801B
• 公開（公告）日: 2021-08-13
• 發明（設計）人: 李同金;趙傳海;孟巖;周勇;翟濤
• 申請（專利權）人: 漢肽生物醫藥集團有限公司
• 主分類號: C07K14/605
• 分類號: C07K14/605;C07K1/04;C07K1/06
• 代理公司: 淄博匯川知識產權代理有限公司 37295
• 代理人: 李時云

1.一種固相化學制備索瑪魯肽的方法，其特征在于，包括如下步驟：

(a)采用Wang樹脂或CTC樹脂為固相載體，用Fmoc-Arg(Pbf)-Gly-OH與之偶聯反應制備Fmoc-Arg(Pbf)-Gly-Wang樹脂或Fmoc-Arg(Pbf)-Gly-CTC樹脂，再按序列依次偶聯連接保護氨基酸，得到側鏈全保護的索瑪魯肽(未脂肪酸化)肽樹脂：

Boc-His(Trt)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Val-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-Leu-Glu(OtBu)-Gly-Gln(Trt)-Ala-Ala-Lys(N-ε-ADO-ADO-(γ-Glu(N-α-X)-OtBu)-Glu(OtBu)-Phe-Ile-Ala-Trp(Boc)-Leu-Val-Arg(Pbf)-Gly-Arg(Pbf)-Gly-樹脂；

所述接20位賴氨酸所采用保護氨基酸為Fmoc-Lys(N-ε-ADO-ADO-(γ-Glu(N-α-X)-OtBu)-OH，其中谷氨酸α氨基保護基X為Alloc、Mmt、Mtt、Dde或ivDde中的一種；

(b)采用脫保護試劑脫掉20位Lys(N-ε-ADO-ADO-(γ-Glu(N-α-X)-OtBu側鏈谷氨酸α氨基保護基X；

(c)通過固相合成法，在谷氨酸α氨基偶聯十八烷二酸(OctadecanedioicAcid),得到側鏈保護的索瑪魯肽肽樹脂：

Boc-His(Boc)-Ala-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Val-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-Leu-Glu(OtBu)-Gly-Gln(Trt)-Ala-Ala-Lys(N-ε-ADO-ADO-(γ-Glu(N-α-OctadecanedioicAcid)-OtBu)-Glu(OtBu)-Phe-Ile-Ala-Trp(Boc)-Leu-Val-Arg(Pbf)-Gly-Arg(Pbf)-Gly-樹脂；

(d)索瑪魯肽肽樹脂經裂解、純化、凍干得索瑪魯肽精肽。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：

步驟(b)中所述：若谷氨酸α氨基保護基X為Alloc，則脫除保護基Alloc的試劑采用0.1-0.4倍合成規模用量的Pd(PPh3)4和10-30倍合成規模用量的苯基硅烷或嗎啡啉，在固相條件下脫除10-90分鐘。

3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：

步驟(b)中所述：若谷氨酸α氨基保護基為Mmt或Mtt，則脫除保護基Mmt或Mtt的試劑為1％TFA/5％TIS/DCM。

4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：

步驟(b)中所述：若谷氨酸α氨基保護基X為Dde或ivDde，則脫除保護基Dde或ivDde的試劑為水合肼的DMF溶液，水合肼溶液用量為3-4倍樹脂體積，水合肼溶液體積配比為水合肼/DMF＝1/15-20。

5.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：

步驟(d)中裂解試劑為加入1-5％清除劑的TFA溶液，所述清除劑為苯甲醚、苯甲硫醚、乙二硫醇、巰基乙醇、苯酚、水和TIS中的一種或幾種。

6.根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于：

步驟(d)中所述裂解試劑配比為TFA/苯甲硫醚/水/TIS＝90/2.5/5.0/2.5。