[發明專利]用于體外減少β-淀粉樣蛋白的新型組合物及其制備方法

在審

• 申請號: 201811292445.6
• 申請日: 2013-01-30
• 公開（公告）號: CN109731169A
• 公開（公告）日: 2019-05-10
• 發明（設計）人: 希納斯瓦米·卡西娜坦;小羅赫略·B·桑托斯;斯坦利·斯坦
• 申請（專利權）人: 阿米萊斯制藥公司
• 主分類號: A61M1/16
• 分類號: A61M1/16;C07K1/22;C07K14/47
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 鄭斌;彭鯤鵬

本發明提供了一種用于制備改進的透析流體制劑的安全、可靠且經濟的方法，所述制劑通過血液過濾方法有效用于體外治療對象的β?淀粉樣蛋白相關的病癥，所述方法包括制備含作為捕獲和結合劑之KLVFF肽或其變體以及其載體的組合物，并將所述組合物與透析液溶液混合。所述方法利用緊湊、便宜且簡單的標準透析機，在使β?淀粉樣蛋白不逃回對象體內、無需復雜地評價透析膜的性能和特征以及不威脅對象的健康狀況的條件下體外去除β?淀粉樣蛋白。

本申請是申請號為201380027665.5的中國專利申請的分案申請，原申請是2013年01月30日提交的PCT國際申請PCT/PH2013/000005于 2014年11月26日進入中國國家階段的申請。

技術領域

本發明一般涉及旨在用于降低對象中β-淀粉樣蛋白水平的組合物。更具體地，本發明涉及組合物用于制備透析流體制劑的用途，所述制劑旨在用于通過血液過濾方法體外治療對象之β-淀粉樣蛋白相關病癥的方法和系統中。

背景技術

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)的標志是腦中存在老年斑，其主要由β-淀粉樣蛋白肽的中樞沉積構成。遺傳學、神經病理學和生物化學證據表明這些β-淀粉樣蛋白肽的沉積物在AD發病機理中起重要作用。 Karran等提出AD的淀粉樣蛋白級聯假說，假定β-淀粉樣蛋白肽在腦中沉積是AD發病機理中的主要事件。該假說在學術界及藥學領域的研究工作中非常有影響，因為其綜合了組織病理學和遺傳學信息。該假說還提供證據證明β-淀粉樣蛋白肽在腦實質中的沉積引發最終導致AD癡呆的一系列事件。如美國專利公開No.2007/0092508和2006/0069010中所具體公開的，β-淀粉樣蛋白肽指源自經蛋白水解處理的淀粉樣蛋白前體蛋白質 (APP)的第39-43位氨基酸肽，這兩篇專利公開內容均全文并入文本。β-淀粉樣蛋白1-40和β-淀粉樣蛋白1-42(SEQ ID NO：1和2)二者分別為在AD患者的腦組織中發現的淀粉樣蛋白原纖維的沉積物的組分。β- 淀粉樣蛋白1-40和β-淀粉樣蛋白1-42聚集成不溶性β-折疊結構，所述結構被認為是神經毒性的(例如，ADDL(淀粉樣蛋白β-來源的可擴散配體))。實質上，ADDL是β-淀粉樣蛋白的可溶性低聚物，其在明顯的神經元細胞死亡或斑塊沉積之前積累并導致功能性缺陷。β-折疊形成的過程在β-淀粉樣蛋白殘基16-20(KLVFF的β-淀粉樣蛋白16-20，SEQ ID NO： 3和4)處開始，然后整個β-淀粉樣蛋白1-40轉換成核，這些單體β-淀粉樣蛋白肽聚集成有毒原纖維和斑塊是限速成核階段，隨后迅速延伸。事實上，β-淀粉樣蛋白1-42被認為在早期成核階段中起著更重要的作用。

包含殘基KLVFF(SEQ ID NO：4，如上所述)的β-淀粉樣蛋白肽序列能夠與β-淀粉樣蛋白1-40和β-淀粉樣蛋白1-42肽中的同源序列結合，并且干擾原纖維的體外和體內形成。發現KLVFF為β-淀粉樣蛋白的理想結合位點，因此，潛在地，不存在比提供靶向捕獲和結合作用的機制更有效的有機/天然抗體。更具體地，兩個同源序列的結合導致形成非典型反平行β-折疊結構，其主要通過Lys、Leu和Phe殘基之間的相互作用穩定。這種KLVFF肽及其逆-反(retro-inverso)形式FFVLK(先前引用的美國專利公開中的SEQ ID NO：5)自身識別特性已被用于設計用于捕獲體內循環的β-淀粉樣蛋白的皮下水凝膠“解毒倉庫”(“detoxification depot”) 或“槽”(“sink”)。參見，例如Zhang等，Bioconjugate Chem.，2003， 14，86-92；Sundaram等，Alzheimer Res.，2008 Feb；5(1)26-32；US 2006/0069010；US 2007/0092508，其各自內容均通過引用并入本文，如同在本文中完整列出。