[發(fā)明專利]雙-氟喹諾酮噻二唑脲類N-甲基環(huán)丙沙星衍生物的制備和應用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811284357.1
• 申請日: 2018-10-31
• 公開（公告）號: CN109678884A
• 公開（公告）日: 2019-04-26
• 發(fā)明（設計）人: 胡國強;張呈霞;孫姣姣;沈睿智;王娜
• 申請（專利權）人: 河南大學
• 主分類號: C07D498/06
• 分類號: C07D498/06;C07D417/14;C07D471/04;C07D513/06;A61P35/00;A61P35/02
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1.一種雙-氟喹諾酮噻二唑脲類N-甲基環(huán)丙沙星衍生物，其具體特征在于為以下結(jié)構的典型化合物(I-1～I-18)：

2.依據(jù)權利要求1所述的一種雙-氟喹諾酮噻二唑脲類N-甲基環(huán)丙沙星衍生物的制備方法，其特征在于，具體制備步驟包括：

1)以N-甲基環(huán)丙沙星(9)為原料，經(jīng)肼解反應制備得式II所示的N-甲基環(huán)丙沙星酰肼；然后式II與硫氰酸鉀在稀鹽酸的水溶液發(fā)生縮合反應制得式III所示的N-甲基環(huán)丙沙星酰胺基硫脲化合物；最后式III在濃硫酸中發(fā)生分子內(nèi)環(huán)合反應制備得到N-甲基環(huán)丙沙星C-3噻二唑胺IV中間體。中間體目標化合物(IV)的合成制備路線見合成路線一所示。

合成路線一 中間體N-甲基環(huán)丙沙星噻二唑胺(IV)合成制備路線

2)將氟喹諾酮羧酸(FQ-COOH,1～18)分別與羰基二咪唑(CDI)在DMF中縮合生成相應的氟喹諾酮羧酸咪唑酰胺(1′～18′)；制備得到的氟喹諾酮羧酸咪唑酰胺(1′～18′)分別與鹽酸羥胺在吡啶(Py)中反應可方便制得相應的氟喹諾酮羥肟酸(1″～18″)；氟喹諾酮羥肟酸(1″～18″)在羰基二咪唑(CDI)的輔助催化下通過Lossen重排為氟喹諾酮異氰酸酯，不經(jīng)分離與N-甲基環(huán)丙沙星C-3噻二唑胺中間體IV發(fā)生縮合反應，經(jīng)后處理可制備得到權利要求1的所示的一種雙-氟喹諾酮噻二唑脲類N-甲基環(huán)丙沙星衍生物(式I-1～I-18)，合成路線如合成路線二所示。

氟喹諾酮羧酸(FQ-COOH)：氧氟沙星(1)、左氧氟沙星(2)、氧氟羧酸(3)、左氧氟羧酸(4)、諾氟羧酸(5)、培氟沙星(6)、N-乙酰諾氟沙星(7)、環(huán)丙羧酸(8)、N-甲基環(huán)丙沙星(9)、N-乙酰環(huán)丙沙星(10)、依諾羧酸(11)、N-甲基依諾沙星(12)、N-乙酰依諾沙星(13)、氟羅沙星(14)、N-甲基洛美沙星(15)、N-甲基加替沙星(16)、N-甲基莫西沙星(17)和蘆氟沙星(18)

合成路線二 目標化合物雙-氟喹諾酮噻二唑脲類N-甲基環(huán)丙沙星衍生物(I-1～I-18)合成制備路線。

3.根據(jù)權利要求2所述的一種雙-氟喹諾酮噻二唑脲類N-甲基環(huán)丙沙星衍生物的制備方法，其特征在于，所述式1～18所示的氟喹諾酮羧酸與羰基二咪唑的摩爾比為1:1.0～2.0。

4.根據(jù)權利要求3所述的一種雙-氟喹諾酮噻二唑脲類N-甲基環(huán)丙沙星衍生物的制備方法，其特征在于，所述式1′～18′所示的氟喹諾酮羧酸咪唑酰胺與鹽酸羥胺的摩爾比為1:1.0～5.0。

5.根據(jù)權利要求4所述的一種雙-氟喹諾酮噻二唑脲類N-甲基環(huán)丙沙星衍生物的制備方法，其特征在于，所述式1″～18″所示的氟喹諾酮羥肟酸與羰基二咪唑的摩爾比為1:1.0～2.0、與N-甲基環(huán)丙沙星C-3噻二唑胺中間體IV的摩爾比為1:1。

6.如權利要求1所述的一種雙-氟喹諾酮噻二唑脲類N-甲基環(huán)丙沙星衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應用。

7.根據(jù)權利要求6所述的一種雙-氟喹諾酮噻二唑脲類N-甲基環(huán)丙沙星衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應用，其特征在于，所述抗腫瘤藥物為治療人非小細胞肺癌、肝癌、胃癌、人胰腺癌、人皮膚黑色素瘤或人白血病，同時對耐吉非替尼癌細胞的治療。