[發明專利]一類STAT3抑制劑及其應用

在審

• 申請號: 201811282927.3
• 申請日: 2018-10-31
• 公開（公告）號: CN109180656A
• 公開（公告）日: 2019-01-11
• 發明（設計）人: 郭程杰
• 申請（專利權）人: 南京先進生物材料與過程裝備研究院有限公司
• 主分類號: C07D405/14
• 分類號: C07D405/14;C07D405/12;C07D409/14;A61K31/53;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 南京中律知識產權代理事務所(普通合伙) 32341
• 代理人: 沈振濤

本發明屬于醫藥化學領域，涉及一類STAT3抑制劑及其應用，具體涉及一類具有信號傳導與轉錄激活因子?3抑制作用的化合物、含有該化合物的藥物組合物，以及所述化合物或藥物組合物作為癌癥治療藥物的用途，所述化合物對具有持續激活的STAT3活性的MDA?MB?468細胞、DU?145細胞具有良好的抑制作用。

技術領域

本發明屬于醫藥化學領域，涉及一類STAT3抑制劑及其應用，具體涉及一類具有信號傳導與轉錄激活因子-3抑制作用的化合物、含有該化合物的藥物組合物，以及所述化合物或藥物組合物作為癌癥治療藥物的用途。

技術背景

癌癥是一大類惡性腫瘤的統稱，其特點是無限制、無止境地增生。癌細胞使患者體內的營養物質被大量消耗，同時釋放出多種毒素，使人體產生一系列癥狀，導致人體消瘦、無力、貧血、食欲不振、發熱以及嚴重的臟器功能受損，引起壞死出血合并感染，患者最終由于器官功能衰竭而死亡。

信號傳導與轉錄激活因子-3(Signal Transducer and Activator ofTranscription-3，STAT3)是一種可以被不同的細胞因子受體激活的相關蛋白，在細胞因子-受體相互作用的過程中充當載體，保持信號在細胞內傳遞的內在特異性，并通過誘導靶基因轉錄來表達生物刺激的效應作用，除了參與血管生成和免疫應答之外，還與細胞的增殖、生存、分化、抗凋亡等密切關聯。STAT3在多種腫瘤細胞(包括白血病、多發性骨髓瘤等血液腫瘤以及肺癌、乳腺癌、前列腺癌等多種實體腫瘤)中表達異常升高，與惡性腫瘤的發生、發展密切相關。

通過抑制STAT3活性有望使癌細胞出現凋亡從而達到治療癌癥的目的，最近研究發現，抑制STAT3信號可以克服包括視網膜母細胞瘤、肺癌、白血病等多種腫瘤的化學耐藥性，STAT3已經成功研發為一個新的抗腫瘤靶標。因此，積極尋找新的STAT3抑制劑對于癌癥的治療有著極為重要的意義。

發明內容

本發明的一個目的是提供通式I的具有信號傳導與轉錄激活因子-3抑制作用的化合物或其藥學可接受的鹽，

本發明的另一個目的是提供制備本發明的通式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的方法。

本發明的再一個目的是提供包含本發明的通式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學可接受的載體的組合物，以及包含本發明的通式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽和另一種或多種腫瘤藥物的組合物。

本發明的還一個目的是提供本發明的通式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽在治療和/或預防腫瘤藥物中的應用。

針對上述目的，本發明提供以下技術方案：

第一方面，本發明提供通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，

其中，

R₁選自芳基，雜芳基。

在一些優選的實施方案中，本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R₁選自二環稠雜環、三環稠合環和三環稠雜環；在一些更為優選的實施方案中，本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R₁選自至少含有一個選自N、O、S雜原子的二環稠環、三環稠環；在一些更為優選的實施方案中，本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R₁選自含有一個含N、O、S原子的二環稠環、三環稠環。

在一些具體的實施方案中，本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R₁選自

本發明提供了以下具體化合物：

或其藥學上可接受的鹽。