[發明專利]含有蛋白激酶抑制劑與二甲雙胍的組合物

在審

• 申請號: 201811263399.7
• 申請日: 2018-10-28
• 公開（公告）號: CN109125732A
• 公開（公告）日: 2019-01-04
• 發明（設計）人: 向飛;曾佑梅;張花;黃泳華
• 申請（專利權）人: 黃泳華
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K31/155;A61P31/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明首先提供了一種含有蛋白激酶抑制劑與二甲雙胍或其藥學上可接受的鹽的組合物，其特征在于，所述的蛋白激酶抑制劑是選自尼洛替尼、培唑帕尼、阿法替尼、博舒替尼、克唑替尼、阿昔替尼與瑞戈非尼中的一種或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物或藥學上可接受的鹽的溶劑化物，而且二甲雙胍與所述蛋白激酶抑制劑的摩爾比在(0.01～100):1之間。體外抑菌試驗發現，本發明所述二甲雙胍與蛋白激酶抑制劑的組合在(0.01～100):1的摩爾比內可對金黃色葡萄球菌等多種細菌產生協同的抑菌作用(產生30％抑制產時的聯合用藥指數CI<1)。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及含有蛋白激酶抑制劑與二甲雙胍的組合物。

背景技術

感染性疾病是由細菌、寄生蟲、真菌或病毒等微生物感染所致的大類疾病，可通過各種途徑直接或間接地在人體間傳播。雖然目前有包括抗生素、抗病毒藥、抗真菌藥與抗寄生蟲藥等多種抗感染藥物可用于感染性疾病的治療，這一疾病仍然全球范圍內致病或致死的主要原因之一。2010年，全球約有1500萬死于感染性疾病。

2001年首個蛋白激酶抑制劑伊馬替尼上市用于白血病的治療，從而拉開的腫瘤靶向治療的序幕。至2018年10月，FDA已經批準了十余種蛋白激酶抑制劑用于多種癌癥的治療。近年來，伊馬替尼等蛋白激酶抑制劑在感染性疾病中的應用越來越受關注，比如SarahA.Stanley等人報道稱，伊馬替尼能通過阻斷分支桿菌進入大鼠巨噬細胞的過程而抑制大鼠模型內的結核桿菌的復制。現有技術中沒有其他蛋白激酶抑制劑對感染性疾病治療效果的數據。本發明人在前期研究中，測定了多種蛋白激酶抑制劑對各種細菌的抗菌活性，但大部分抗菌活性均未達IC50。

二甲雙胍(藥用鹽酸鹽)作為降糖藥的應用已有數十年的歷史，也是目前2型糖尿病治療的經典與標準藥物。近年來，二甲雙胍的抗菌活性越來越受關注，然而技術中暫無蛋白激酶抑制劑與二甲雙胍聯合用藥產生協同抗菌作用的技術啟示

發明內容

本發明的目的在于提供一種含有蛋白激酶抑制劑與二甲雙胍的組合物，該組合物具有協同的抗菌作用。

為了實現上述目的，本發明首先提供了一種含有蛋白激酶抑制劑與二甲雙胍或其藥學上可接受的鹽的組合物，其特征在于，所述的蛋白激酶抑制劑是選自尼洛替尼(nilotinib)、培唑帕尼(pazopanib)、阿法替尼(afatinib)、博舒替尼(bosutinib)、克唑替尼(crizotinib)、阿昔替尼(axitinib)與瑞戈非尼(regorafenib)中的一種或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物或藥學上可接受的鹽的溶劑化物，而且二甲雙胍與所述蛋白激酶抑制劑的摩爾比在(0.01～100):1之間。

優選的，本發明所述的二甲雙胍或其藥學上可接受的鹽是鹽酸二甲雙胍。

優選的，本發明所述的蛋白激酶抑制劑是鹽酸尼洛替尼一水合物。

優選的，本發明所述的蛋白激酶抑制劑是鹽酸培唑帕尼。

優選的，本發明所述的蛋白激酶抑制劑是二馬來酸阿法替尼。

優選的，本發明所述的蛋白激酶抑制劑是博舒替尼一水合物。

優選的，本發明所述的蛋白激酶抑制劑是克唑替尼。

優選的，本發明所述的蛋白激酶抑制劑是阿昔替尼。

優選的，本發明所述的蛋白激酶抑制劑是瑞戈非尼一水合物。

本發明進一步提供了含有如前所述組合物的口服固體制劑，其劑型是選自顆粒劑、膠囊劑與片劑中的一種。