[發明專利]3;7-二對甲苯胺基-吩噻嗪-5-鎓碘化物與超聲協同在抑制腫瘤細胞增殖中的應用

在審

• 申請號: 201811255550.2
• 申請日: 2018-10-26
• 公開（公告）號: CN109223800A
• 公開（公告）日: 2019-01-18
• 發明（設計）人: 劉彬;高博;王新;王曉芳;景姣姣;趙洪銳;徐亮
• 申請（專利權）人: 遼寧大學
• 主分類號: A61K31/5415
• 分類號: A61K31/5415;A61P35/00;C07D279/18;A61K41/00
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司 21207
• 代理人: 金春華

本發明公開了3,7?二對甲苯胺基?吩噻嗪?5?鎓碘化物與超聲協同在抑制腫瘤細胞增殖中的應用。本發明采用對稱合成的方法，以二氯甲烷為反應溶劑，加入適量吩噻嗪和碘，反應得到中間產物吩噻嗪?5?鎓四碘化物。再以甲醇為反應溶劑，加入一定量吩噻嗪?5?鎓四碘化物和對甲苯胺，用薄層層析隨時檢測反應是否完全，最終得到3,7?二對甲苯胺基?吩噻嗪?5?鎓碘化物(PAB)。產物采用硅膠柱梯度洗脫進行純化，得到PAB純品。有、無超聲情況下，本發明制備的PAB對K562細胞的平均增殖抑制率分別為55.4％和21.5％，單獨超聲對K562細胞增殖的抑制率為13.4％，說明PAB與超聲可產生協同抑制腫瘤細胞增殖作用。

技術領域

本發明涉及抗腫瘤領域，具體的涉及一種亞甲藍衍生物——3,7-二對甲苯胺基-吩噻嗪-5-鎓碘化物協同超聲在抑制腫瘤細胞增殖方面的應用。

背景技術

腫瘤嚴重危害人類健康，傳統的治療方法存在諸多不足。聲動力療法(Sonodynamic therapy，SDT)作為一種有前景的腫瘤非入侵療法受到國內外研究者的廣泛關注，已有大量學者報道了不同聲敏劑介導的SDT對肝癌細胞、肺癌細胞、白血病細胞、肉瘤細胞、黑色素瘤細胞等具有聲動力損傷作用，同時探討了聲敏劑協同超聲損傷細胞的機制。目前，盡管已有將SDT用于臨床治療肝癌、乳腺癌的案例，但尚未被推廣，在我國也只是開展了SDT治療腦膠質瘤的臨床試驗。因此，尋找更高活性聲敏劑是推動SDT廣泛用于抗腫瘤臨床的關鍵因素之一。

發明內容

本發明的目的是提供3,7-二對甲苯胺基-吩噻嗪-5-鎓碘化物(PAB)與超聲協同在抑制腫瘤細胞增殖中的應用。

為了實現上述目的，本發明采用的技術方案是：3,7-二對甲苯胺基-吩噻嗪-5-鎓碘化物在制備抑制腫瘤細胞增殖藥物中的應用。

進一步的，3,7-二對甲苯胺基-吩噻嗪-5-鎓碘化物作為聲敏劑協同超聲在抑制腫瘤細胞增殖中的應用。更進一步的，所述的超聲是：控制溫度25℃，超聲處理時間為1min，超聲功率為200W，超聲頻率為40KHz。

本發明中，所述的3,7-二對甲苯胺基-吩噻嗪-5-鎓碘化物具有如(Ⅰ)所示結構式：

上述的3,7-二對甲苯胺基-吩噻嗪-5-鎓碘化物的制備方法，包括如下步驟：

1)室溫下，將碘的二氯甲烷溶液緩慢滴加到吩噻嗪的二氯甲烷溶液中，攪拌22-24h，抽濾，所得沉淀用二氯甲烷洗滌，得中間產物吩噻嗪-5-鎓四碘化物；

2)室溫下，將對甲苯胺的甲醇溶液緩慢滴加到吩噻嗪-5-鎓四碘化物的甲醇溶液中，繼續攪拌，以薄層色譜法判斷反應終點，產物抽濾后，分別用鹽酸和蒸餾水洗滌，得3,7-二對甲苯胺基-吩噻嗪-5-鎓碘化物粗產物；

3)將3,7-二對甲苯胺基-吩噻嗪-5-鎓碘化物粗產物用硅膠柱層析洗脫，收集洗脫液，得純化的3,7-二對甲苯胺基-吩噻嗪-5-鎓碘化物。

進一步的，步驟1)中，按摩爾比，吩噻嗪:碘＝1:2。

進一步的，步驟2)中，按摩爾比，吩噻嗪-5-鎓四碘化物:對甲苯胺＝1:14。

進一步的，步驟3)中，將3,7-二對甲苯胺基-吩噻嗪-5-鎓碘化物粗產物采用硅膠柱進行梯度洗脫，按體積比，先用甲醇:二氯甲烷＝1:100的洗脫劑進行洗脫，薄層色譜法判斷終產物出現時，換甲醇:二氯甲烷＝1:50的洗脫劑繼續洗脫，收集該洗脫液，即為3,7-二對甲苯胺基-吩噻嗪-5-鎓碘化物純品。

本發明的有益效果是：本發明，以3,7-二對甲苯胺基-吩噻嗪-5-鎓碘化物作為聲敏劑被超聲激活，借助產生的活性氧等物質引起的聲化學反應，證實其可與超聲協同，發揮協同抑制腫瘤細胞增殖作用。

附圖說明