[發明專利]Avatrombopag的新晶型及其制備方法

在審

• 申請號: 201811250160.6
• 申請日: 2018-10-25
• 公開（公告）號: CN109111440A
• 公開（公告）日: 2019-01-01
• 發明（設計）人: 苗得足;胡清文;李樂祥;趙磊;曾麗麗
• 申請（專利權）人: 瑞陽制藥有限公司
• 主分類號: C07D417/14
• 分類號: C07D417/14;A61K31/496;A61P7/04
• 代理公司: 青島發思特專利商標代理有限公司 37212
• 代理人: 馬俊榮

本發明涉及一種Avatrombopag的新晶型及其制備方法，屬于藥物化學技術領域。所述的Avatrombopag的新晶型，X?射線粉末衍射圖譜至少在2θ＝5.5±0.2°、9.0±0.2°、10.9±0.2°和20.3±0.2°處具有特征峰。制得的Avatrombopag的新晶型，具有穩定性好，吸濕性低和方便藥物長期儲存的特點。同時，本發明還提供其制備方法，科學合理，簡單易行。

技術領域

本發明涉及一種Avatrombopag的新晶型及其制備方法，屬于藥物化學技術領域。

背景技術

Avatrombopag為第二代口服血小板生成素受體激動劑(TPO-RA)。2017年9月，Dova制藥向美國FDA遞交血小板減少癥的新藥上市申請。同年11月，美國FDA授予其優先審評資格。2018年5月，美國FDA批準其新藥上市申請，適應癥為用于治療慢性肝病患者血小板減少癥。

Avatrombopag的化學名為：1-[3-氯-5-[[[4-(4-氯-2-噻吩基)-5-(4-環己基-1-哌嗪基)-2-噻唑基]氨基]羰基]-2-吡啶基]-4-哌啶羧酸馬來酸鹽，結構如下式所示：

Avatrombopag的合成方法已有專利CN1639157、WO2004029049等文獻公開。WO2013018362報道了Avatrombopag有多晶型現象，具體報道了有A、B、C三種晶型。Avatrombopag在制劑中一般以固體形式使用，藥物多晶型現象是影響藥物質量與臨床療效的重要因素之一，因此，對其晶型的研究具有十分重要的意義。

WO2013018362報道的晶型A的X-射線粉末衍射圖譜如圖1所示；WO2013018362報道的晶型B的X-射線粉末衍射圖譜如圖2；WO2013018362報道的晶型C的X-射線粉末衍射圖譜如圖3所示，在8.5，9.5，12.1，20.4，22.7，23.3的衍射角(2θ)處有特征峰：

發明內容

針對現有技術的不足，本發明的目的是提供一種Avatrombopag的新晶型，具有穩定性好，吸濕性低和方便藥物長期儲存的特點。

同時，本發明還提供其制備方法，科學合理，簡單易行。

本發明所述的Avatrombopag的新晶型，X-射線粉末衍射圖譜至少在2θ＝5.5±0.2°、9.0±0.2°、10.9±0.2°和20.3±0.2°處具有特征峰。

所述的X-射線粉末衍射圖譜至少在2θ＝13.8±0.2°、14.9±0.2°、15.4±0.2°、22.7±0.2°處具有特征峰。

所述的Avatrombopag的新晶型，在差示掃描量熱分析圖中，加熱至162.9℃時出現吸熱峰，如圖4所示；

所述的Avatrombopag的新晶型，在熱重分析圖中，加熱至124℃時出現重量損失梯度，如圖5所示。

本發明所述的Avatrombopag的新晶型的制備方法，包括以下步驟：精制Avatrombopag時，用DMF和水組成的混合溶劑攪拌、析晶、過濾，得到Avatrombopag固體；DMF與水的體積比為3-10:1。

所述的攪拌溫度為40-110℃；析晶溫度為-20-20℃。

本發明所述的Avatrombopag的新晶型的藥用組合物，包括新晶型的Avatrombopag和藥學上可接受的賦形劑。

所述的藥用組合物，用于制備抗血小板減少病藥物的制劑中。

與現有技術相比，本發明具有如下有益效果：

1.制得的Avatrombopag的新晶型，具有化學穩定性良好、晶型穩定性好、吸濕性低、方便藥物長期儲存和成本低廉的特點；