[發明專利]貝利司他的綠色合成方法

有效

• 申請號: 201811250113.1
• 申請日: 2018-10-25
• 公開（公告）號: CN109265377B
• 公開（公告）日: 2021-01-22
• 發明（設計）人: 苗得足;胡清文;吳國梁;趙磊;曾麗麗
• 申請（專利權）人: 瑞陽制藥股份有限公司
• 主分類號: C07C303/40
• 分類號: C07C303/40;C07C311/21
• 代理公司: 青島發思特專利商標代理有限公司 37212
• 代理人: 馬俊榮

本發明屬于醫藥化工技術領域，具體的涉及一種貝利司他的綠色合成方法。以水為溶劑，羥胺的鹽與堿性化合物反應，得到游離羥胺溶液；將化合物I加入至游離羥胺溶液中進行反應，反應完成后，加入酸調節pH至2?9，析出固體，過濾、水洗即得貝利司他。該合成方法避免了有機溶劑的大量使用，操作簡便，反應路線短，成本低，以水為溶劑綠色無污染，環境友好，提高了反應收率和目標產物的純度，更加適合工業化放大生產的需求。

技術領域

本發明屬于醫藥化工技術領域，具體的涉及一種貝利司他的綠色合成方法。

背景技術

貝利司他(Belinostat)是由Spectrum生物醫藥公司開發的一種用于治療外周T細胞淋巴瘤(PTCL)的新藥。該藥為靜脈注射劑，商品名Beleodaq。中文化學名稱：N-羥基-3-(3-苯基氨基磺?；交?丙烯酰胺；英文化學名稱：N-Hydroxy-3-(3-phenylsulfamoylphenyl)acrylamide；分子式：C₁₅H₁₄N₂O₄S；分子量：318.35；CAS登記號：414864-00-9。其結構式如下：

FDA于2009年9月指定Belinostat為孤兒藥，用于治療復發或難治性外周T細胞淋巴瘤(R/R PTCL)。EU于2012年10月也指定本品為孤兒藥用于PTCL。2014年7月3日獲FDA批準在美國上市。此外，本品目前在進行15項臨床試驗，用于包括淋巴瘤，胸腺瘤，急性髓性白血病等血液腫瘤，以及軟組織肉瘤，肝癌，肺癌，卵巢癌，轉移性多發性骨髓瘤等實體腫瘤。

貝利司他目前主要的合成方法有以下幾種：

路線1和路線2中化合物I結構都是先經過堿解，酰氯化后與羥胺縮合而得到貝利司他產物，缺點是路線較長、反應時間過長、收率低，還需要大量用到SOCl₂，該試劑具有強刺激性，對生產人員的身體健康以及環境帶來了嚴重的損害；路線3中化合物I在無水乙醇中胺解得到貝利司他產物，避免了路線1和路線2中的缺點，但大量用到無水乙醇為溶劑，且不方便回收，而且因為溶解度的問題，極大地限制了工業化生產的產能問題，不符合工業化放大生產的需求。因此，如何針對現有工藝進行優化與改進，從而簡化操作，提高收率，提供一條經濟、綠色、高效且適合工業化大規模生產的工藝路線是亟待解決的問題。

發明內容

本發明的目的是克服現有技術的不同，提供一種貝利司他的綠色合成方法。該合成方法反應路線短，耗時短，以水為溶劑綠色無污染，環境友好，提高了反應收率和目標產物的純度，更加適合工業化放大生產的需求。

本發明所述的貝利司他的綠色合成方法，合成路線如下：

具體包括以下步驟：

(1)以水為溶劑，羥胺的鹽與堿性化合物反應，得到游離羥胺溶液；

(2)將化合物I加入至游離羥胺溶液中進行反應，反應完成后，加入酸調節pH至2-9，析出固體，過濾、水洗即得貝利司他。

其中：

步驟(2)中所述化合物I中的R基團為烷基或芳香基團中的一種。

烷基是C1～C8的烷基。

步驟(1)中所述的羥胺的鹽是羥胺鹽酸鹽、羥胺硫酸鹽、羥胺硝酸鹽或羥胺磷酸鹽中的一種或幾種，優選羥胺鹽酸鹽。

步驟(1)中所述的堿性化合物是無機堿金屬化合物或叔胺類化合物中的一種或幾種。