[發明專利]貝利司他的綠色合成方法

有效

• 申請號: 201811250113.1
• 申請日: 2018-10-25
• 公開（公告）號: CN109265377B
• 公開（公告）日: 2021-01-22
• 發明（設計）人: 苗得足;胡清文;吳國梁;趙磊;曾麗麗
• 申請（專利權）人: 瑞陽制藥股份有限公司
• 主分類號: C07C303/40
• 分類號: C07C303/40;C07C311/21
• 代理公司: 青島發思特專利商標代理有限公司 37212
• 代理人: 馬俊榮

1.一種貝利司他的合成方法，其特征在于：合成路線如下：

具體包括以下步驟：

(1)以水為溶劑，羥胺的鹽與堿性化合物反應，得到游離羥胺溶液；

(2)將化合物I加入至游離羥胺溶液中進行反應，反應完成后，加入酸調節pH至2-9，析出固體，過濾、水洗即得貝利司他；

步驟(1)中所述的堿性化合物是氫氧化鈉；

步驟(2)中所述化合物I中的R基團為C1～C8的烷基。

2.根據權利要求1所述的貝利司他的合成方法，其特征在于：步驟(1)中所述的羥胺的鹽是羥胺鹽酸鹽、羥胺硫酸鹽、羥胺硝酸鹽或羥胺磷酸鹽中的一種或幾種。

3.根據權利要求1所述的貝利司他的合成方法，其特征在于：羥胺的鹽與化合物Ⅰ的摩爾比為1～30:1；堿性化合物與羥胺的鹽的摩爾比為1～3:1。

4.根據權利要求1所述的貝利司他的合成方法，其特征在于：步驟(1)中反應溫度為-10℃至70℃，反應時間為0.5h-5.0h；步驟(2)中反應溫度為-10℃至70℃，反應時間為0.5h-12.0h。

5.根據權利要求1所述的貝利司他的合成方法，其特征在于：步驟(2)中所述的酸為無機酸或有機酸中的一種；無機酸是鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸或碳酸中的一種；有機酸是醋酸、甲酸、甲磺酸或草酸中的一種。

6.根據權利要求1所述的貝利司他的合成方法，其特征在于：步驟(2)中所述的酸調節pH至2-9，調節pH時加入有機溶劑，加入的有機溶劑是醇類、酮類或酰胺類中的一種；醇類是甲醇或乙醇中的一種；酮類是丙酮或甲乙酮中的一種；酰胺類是N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺中的一種。