[發明專利]一種野黃芩素的合成方法

在審

• 申請號: 201811241867.0
• 申請日: 2018-10-24
• 公開（公告）號: CN109020940A
• 公開（公告）日: 2018-12-18
• 發明（設計）人: 郭文華;肖金霞;趙景輝;楊雪峰
• 申請（專利權）人: 陜西嘉禾生物科技股份有限公司
• 主分類號: C07D311/30
• 分類號: C07D311/30
• 代理公司: 西安智邦專利商標代理有限公司 61211
• 代理人: 屠沛

1.一種野黃芩素的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：

步驟1)對甲氧基苯甲酰乙酸乙酯的合成

將乙酰乙酸乙酯加入水中，冷卻至0℃～5℃；向溶液中加入質量濃度為30％的氫氧化鈉溶液，調節溶液pH至10～11；然后，同時滴加質量濃度為30％的氫氧化鈉溶液和對甲氧基苯甲酰氯，保持反應溫度不超過10℃，滴加完畢后升溫至20℃～25℃，保溫反應5小時；再加入氯化銨淬滅反應，繼續攪拌20小時，最后加入水攪拌，靜置、分層、收集下層并干燥，得對甲氧基苯甲酰乙酸乙酯；

步驟2)5，6，7，4'-四甲氧基黃酮的合成

將步驟1)所得的對甲氧基苯甲酰乙酸乙酯與3，4，5-三甲氧基苯酚在0.08MPa-0.09MPa負壓下，升溫至140℃～160℃反應12小時，反應完成后冷卻至80±5℃；加入乙醇攪拌，靜置冷卻至室溫，抽濾得5，6，7，4'-四甲氧基黃酮；

步驟3)制備野黃芩素粗品

向步驟2)所得的5，6，7，4'-四甲氧基黃酮中加入質量濃度為40％的氫溴酸和催化劑L-脯氨酸，并升溫至124℃，保溫反應32小時，薄層色譜檢測原料斑點消失為終點，降溫至30℃以下，過濾、用水洗至無酸性、起料、烘干得野黃芩素粗品；

步驟4)制備野黃芩素精品

將步驟3)所得的野黃芩素粗品完全溶解至無水乙醇中，并加入活性炭，待脫色完成，抽濾除去活性炭，并將溶液濃縮至原體積的三分之一，靜置結晶，過濾得野黃芩素精品。

2.根據權利要求1所述的野黃芩素的合成方法，其特征在于：步驟1)中所用乙酰乙酸乙酯、水、質量濃度為30％的氫氧化鈉溶液、對甲氧基苯甲酰氯以及氯化銨的質量比為1∶5～6∶2.3∶1.38∶0.4～0.5；

其中，水和質量濃度為30％的氫氧化鈉溶液在步驟1)中均分為兩次使用；將水以60％和40％的比例分為兩份，其中60％的水用于添加乙酰乙酸乙酯，40％的水則在氯化銨淬滅反應后使用；將質量濃度為30％的氫氧化鈉溶液以18.75％和81.25％的比例分為兩份，其中18.75％的氫氧化鈉溶液用于調節乙酰乙酸乙酯溶液的pH，81.25％的氫氧化鈉溶液則與對甲氧基苯甲酰氯同時緩慢滴加。

3.根據權利要求1所述的野黃芩素的合成方法，其特征在于：步驟1)中，收集下層并用無水硫酸鈉進行干燥。

4.根據權利要求1-3任一所述的野黃芩素的合成方法，其特征在于：步驟2)中，對甲氧基苯甲酰乙酸乙酯、3，4，5-三甲氧基苯酚及乙醇的質量比為1∶0.33～0.34∶1.2～1.5。

5.根據權利要求4所述的野黃芩素的合成方法，其特征在于：步驟3)中，5，6，7，4'-四甲氧基黃酮、質量濃度為40％的氫溴酸及L-脯氨酸的質量比為1∶7～8∶0.4～0.5。

6.根據權利要求5所述的野黃芩素的合成方法，其特征在于：步驟4)中，所述無水乙醇的用量為所述野黃芩素粗品質量的20～25倍。

7.根據權利要求6所述的野黃芩素的合成方法，其特征在于：步驟4)中，所述活性炭的用量為所述野黃芩素粗品質量的0.1～0.2倍，脫色1小時。

8.根據權利要求7所述的野黃芩素的合成方法，其特征在于：步驟1)中所用乙酰乙酸乙酯、水、質量濃度為30％的氫氧化鈉溶液、對甲氧基苯甲酰氯以及氯化銨的質量比為1∶5.7∶2.3∶1.38∶0.415。

9.根據權利要求8所述的野黃芩素的合成方法，其特征在于：步驟2)中，對甲氧基苯甲酰乙酸乙酯、3，4，5-三甲氧基苯酚及乙醇的質量比為1∶0.33∶1.2。

10.根據權利要求9所述的野黃芩素的合成方法，其特征在于：步驟3)中，5，6，7，4'-四甲氧基黃酮、質量濃度為40％的氫溴酸及L-脯氨酸的質量比為1∶7.3∶0.42。