[發(fā)明專利]氧化還原雙敏感鍵橋連小分子前藥及其自組裝納米粒

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811240974.1
• 申請日: 2018-10-24
• 公開（公告）號: CN109350748B
• 公開（公告）日: 2021-06-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 孫進;何仲貴;孫丙軍;羅聰;張軒博;左詩意
• 申請（專利權(quán)）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: A61K47/54
• 分類號: A61K47/54;A61K47/69;A61K31/337;A61K31/045;A61P35/00
• 代理公司: 沈陽飛揚靈睿知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 21255
• 代理人: 靳玲

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及氧化還原雙敏感鍵橋連小分子前藥及其自組裝納米粒。所述的氧化還原雙敏感鍵橋連前藥，以抗腫瘤藥物和含有不飽和鍵和活性羥基的碳鏈通過硒鍵或硫鍵相連。所述的抗腫瘤藥物為含有活性羥基或氨基的抗癌藥物，選自紫杉烷類化合物、核苷類化合物、蒽環(huán)類化合物或喜樹堿類化合物；所述的含有不飽和鍵和活性羥基的碳鏈為維生素E、油酸?乙二醇酯、香茅醇、油醇、亞麻醇或亞油醇。所述的硒鍵為單硒鍵或二硒鍵，所述的硫鍵為單硫鍵或二硫鍵。本發(fā)明的小分子前藥可以自組裝成納米粒，從而實現(xiàn)載藥量高、穩(wěn)定性好、毒副作用低和腫瘤部位特異性快速釋藥的效果，進而提高抗腫瘤活性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑新輔料和新劑型領(lǐng)域，涉及氧化還原雙敏感鍵橋連前藥自組裝納米粒的構(gòu)建，具體涉及多個硒鍵和硫鍵橋連的氧化還原雙敏感小分子前藥和小分子前藥自組裝納米粒的構(gòu)建，以及其在藥物傳遞中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

癌癥嚴重威脅著全人類的健康，據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計，全球每年有超過800萬人死于癌癥。化療是癌癥治療中最常用和最有效的策略之一，尤其是對于那些不能通過手術(shù)切除和轉(zhuǎn)移擴散的腫瘤。但大部分化療藥是細胞毒性藥物，且存在溶解度低、穩(wěn)定性差、治療窗窄和藥動學性質(zhì)不佳等缺點。而現(xiàn)有的制劑策略遞送效率低，腫瘤靶向性較差，導致化療臨床效果不佳且毒副作用嚴重。例如，紫杉醇(Paclitaxel,PTX)作為一線化療藥在臨床上被廣泛用于治療非小細胞肺癌和乳腺癌等。但是，由于紫杉醇的水溶性極低，市售的溶液劑泰素(Taxol)使用聚氧乙烯蓖麻油和乙醇作為增溶劑和助溶劑，會引起很嚴重的輔料相關(guān)的毒副作用，極大地限制了其在臨床上的應(yīng)用。因此，如何改善化療藥物的不良性質(zhì)并提高遞送效率是臨床上亟待解決的難題。

近年來，前體藥物和納米技術(shù)在藥物傳遞領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用極大地豐富了抗腫瘤藥物的遞送策略，且已經(jīng)有多個制劑成功上市，如伊立替康(SN-38前體藥物)，紫杉醇白蛋白納米粒，阿霉素脂質(zhì)體等。前體藥物本身沒有生物活性或活性很低，經(jīng)過體內(nèi)代謝后變?yōu)橛谢钚缘奈镔|(zhì)。前藥策略可以通過巧妙的結(jié)構(gòu)修飾來改善化療藥物的不良性質(zhì)，包括溶解度低，穩(wěn)定性差，毒副作用大等。此外，基于納米技術(shù)構(gòu)建新型的納米給藥系統(tǒng)可以顯著改善藥物的藥動學性質(zhì)，延長化療藥物的體內(nèi)循環(huán)時間，并能夠通過主動靶向或被動靶向提高藥物在腫瘤部位的蓄積，增加藥物的細胞攝取，控制藥物的釋放速度，進而提高抗腫瘤效果，降低毒副作用。在此基礎(chǔ)上，基于小分子前體藥物的自組裝納米藥物遞送系統(tǒng)將前體藥物和納米技術(shù)的優(yōu)點結(jié)合到一起，以其載藥量高、穩(wěn)定性好、毒副作用低等優(yōu)勢，已成為近幾年化療藥物遞送研究的熱點。

不論是前藥還是納米遞藥系統(tǒng)，智能觸發(fā)藥物在靶部位的選擇性釋放對于制劑的有效性和安全性都非常重要。與正常細胞相比，腫瘤細胞內(nèi)存在更高濃度的活性氧(reactive oxygen species，ROS)和谷胱甘肽(GSH)，這種特殊的腫瘤細胞氧化還原微環(huán)境已被廣泛用于設(shè)計刺激-響應(yīng)型藥物遞送系統(tǒng)。目前針對腫瘤氧化還原微環(huán)境敏感的化學橋連種類較少，且主要以硫鍵為主。因此，開發(fā)新型智能響應(yīng)型化學橋連具有重要的科學意義和實用價值。與硫同族的硒鍵(單硒鍵和二硒鍵)同樣具有一定的氧化還原敏感性，但目前還未見基于硒鍵的智能響應(yīng)型前體藥物和自組裝納米遞藥系統(tǒng)的相關(guān)報道。同時，硒鍵和硫鍵在鍵角/二面角、氧化還原敏感響應(yīng)能力以及抗腫瘤活性等方面都存在一定差異：(1)研究報道二硫鍵具有一個接近90°的鍵角和二面角，能夠顯著增強前藥的自組裝能力和穩(wěn)定性。硒/硫鍵是否在鍵角/二面角上存在差異并影響前藥的自組裝和穩(wěn)定性？(2)硒/硫鍵是否在氧化還原響應(yīng)能力上存在差異并影響前藥自組裝納米粒的藥物釋放和細胞毒性？(3)研究報道，硒具有一定的抗腫瘤效果，能夠誘導腫瘤細胞產(chǎn)生ROS。同時，硒鍵代謝的中間產(chǎn)物能夠誘導腫瘤細胞凋亡。因此，硒/硫鍵是否在抗腫瘤效果上存在差異并影響前藥自組裝納米粒的細胞毒性和藥效學？這些科學問題都值得進行深入研究。

發(fā)明內(nèi)容