[發(fā)明專利]一種樂伐替尼的藥物組合物及其用途在審
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 201811202967.2 | 申請(qǐng)日： | 2018-10-16 |
| 公開（公告）號(hào)： | CN111053772A | 公開（公告）日： | 2020-04-24 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 徐飛;劉文友;景文娜;蒙霏霏;王小雪;王利春;王晶翼 | 申請(qǐng)（專利權(quán)）人： | 四川科倫藥物研究院有限公司 |
| 主分類號(hào)： | A61K31/47 | 分類號(hào)： | A61K31/47;A61K47/04;A61P35/00 |
| 代理公司： | 北京華進(jìn)京聯(lián)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11606 | 代理人： | 王賽 |
| 地址： | 611138 四川省成都市溫江區(qū)*** | 國省代碼： | 四川;51 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 樂伐替尼 藥物 組合 及其 用途 | ||
本發(fā)明提供一種藥物組合物包含樂伐替尼或其藥學(xué)上可接受的鹽，碳酸鈉以及碳酸氫鈉，本發(fā)明的藥物組合物解決了樂伐替尼藥物難以溶出的問題，溶出行為優(yōu)異，改善了藥物的生物利用度；同時(shí)具有優(yōu)良的穩(wěn)定性，能夠確保臨床用藥安全。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種包含樂伐替尼的藥物組合物、藥物制劑及其用途。更詳細(xì)地說，涉及一種改善了樂伐替尼或其藥學(xué)上可接受的鹽的溶出度及穩(wěn)定性的藥物組合物。
背景技術(shù)
樂伐替尼是由日本衛(wèi)材公司開發(fā)的一種多受體酪氨酸激酶(RTK)抑制劑，于 2015年先后在美國、日本、歐洲以甲狀腺瘤適應(yīng)癥獲批上市；2017年上半年在日本、美國、歐洲以肝癌適應(yīng)癥進(jìn)行了注冊(cè)申報(bào)。其化學(xué)名為4-[3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺，其結(jié)構(gòu)式如下所示：
樂伐替尼化合物溶解性較差，在水、乙醇中微溶，生物藥劑學(xué)分類為BCS II
類(低溶解高滲透藥物)。該化合物在吸濕或水溶液中會(huì)凝膠化產(chǎn)生較大粘性。因溶解性差、粘性大，造成含有樂伐替尼的藥物制劑溶出差，影響了其在體內(nèi)的生物利用度。另外，樂伐替尼化合物穩(wěn)定性較差，在制劑的制備或儲(chǔ)存過程中，容易產(chǎn)生較多雜質(zhì)，不利于產(chǎn)品的療效和臨床用藥安全。
現(xiàn)有技術(shù)還公開了一種含有磷酸氫鈣或無水磷酸鈣的樂伐替尼組合物。然而研究表明磷酸氫鈣不足以提高產(chǎn)品穩(wěn)定性，通過對(duì)比僅含無水磷酸氫鈣處方 (未添加堿性制劑)與添加堿性制劑的處方，結(jié)果前者降解雜質(zhì)量明顯大于后者，并且在放置過程中降解雜質(zhì)增長顯著。
現(xiàn)有技術(shù)還公開了一種樂伐替尼環(huán)糊精包合物，利用環(huán)糊精的親水性，雖然能一定程度上提高產(chǎn)品的溶出度，但由于原理僅僅是增加原料的溶解性能，且仍然未能解決原料遇水易凝膠化，阻礙溶出度低的問題。
因此亟需提供一種含有樂伐替尼及其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物，同時(shí)實(shí)現(xiàn)藥物穩(wěn)定性以及提高藥物組合物的溶出，改善其在體內(nèi)的生物利用度。
發(fā)明內(nèi)容
為解決上述問題，本申請(qǐng)的目的是提供一種改善了樂伐替尼或其藥學(xué)上可接受的鹽的溶出度、生物利用度、穩(wěn)定性的藥物組合物或制劑。
第一方面，本申請(qǐng)?zhí)峁┮环N藥物組合物，包含樂伐替尼或其藥學(xué)上可接受的鹽，碳酸鈉以及碳酸氫鈉。
進(jìn)一步的，本申請(qǐng)?zhí)峁┑乃鏊幬锝M合物中，所述樂伐替尼或其藥學(xué)上可接受的鹽的質(zhì)量占組合物總質(zhì)量的質(zhì)量百分比為4.5％-5.5％，優(yōu)選為4.9％。
本申請(qǐng)還提供一種藥物組合物，包含樂伐替尼或其藥學(xué)上可接受的鹽，碳酸鈉以及碳酸氫鈉；所述樂伐替尼或其藥學(xué)上可接受的鹽的質(zhì)量占組合物總質(zhì)量的質(zhì)量百分比為12.0-13.0％；優(yōu)選為12.3％。
進(jìn)一步的，本申請(qǐng)?zhí)峁┑乃鏊幬锝M合物中，所述碳酸鈉的質(zhì)量占組合物總質(zhì)量的質(zhì)量百分比為2％-15％。
進(jìn)一步的，本申請(qǐng)?zhí)峁┑乃鏊幬锝M合物中，所述碳酸氫鈉的質(zhì)量占組合物總質(zhì)量的質(zhì)量百分比為10％-45％。
優(yōu)選的，本申請(qǐng)?zhí)峁┑乃鏊幬锝M合物中，所述碳酸氫鈉與碳酸鈉的質(zhì)量比為1:1～5:1。
本申請(qǐng)?zhí)峁┑乃鏊幬锝M合物中，所述樂伐替尼藥學(xué)上可接受的鹽選自鹽酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽和甲磺酸鹽，優(yōu)選為甲磺酸鹽。
本申請(qǐng)?zhí)峁┑乃鏊幬锝M合物中，所述樂伐替尼或其藥學(xué)上可接受的鹽的粒徑分布為10μm≤D90≤80μm；優(yōu)選20μm≤D90≤60μm；更優(yōu)選D90為 40μm。
在某些實(shí)施例中，所述碳酸鈉的粒徑為D90≤300μm；優(yōu)選10μm≤D90 ≤200μm；更優(yōu)選D90為200μm。
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