[發(fā)明專利]一種新型BTK激酶抑制劑的甲磺酸鹽及其制備方法與用途在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 201811164092.1 | 申請日： | 2018-10-04 |
| 公開（公告）號： | CN109180644A | 公開（公告）日： | 2019-01-11 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 郭程杰 | 申請（專利權(quán)）人： | 南京先進(jìn)生物材料與過程裝備研究院有限公司 |
| 主分類號： | C07D401/12 | 分類號： | C07D401/12;C07C303/32;C07C309/04;A61K31/502;A61P35/00 |
| 代理公司： | 南京中律知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 32341 | 代理人： | 沈振濤 |
| 地址： | 210000 江蘇省南京*** | 國省代碼： | 江蘇;32 |
| 權(quán)利要求書： | 查看更多 | 說明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 甲磺酸鹽 制備 二氫異喹啉 氨基甲酸 烯?；?/a> 抑制劑 酞嗪 酮基 芐酯 藥物化學(xué)領(lǐng)域 生物利用度 | ||
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及一種新型BTK激酶抑制劑的甲磺酸鹽及其制備方法，具體地，本發(fā)明涉及[2(1H)?丁?2?烯酰基?3,4?二氫異喹啉?5?基]?氨基甲酸?4?[8?氟?(2H)?酞嗪?1?酮基]芐酯的甲磺酸鹽及其制備方法與用途，所述[2(1H)?丁?2?烯酰基?3,4?二氫異喹啉?5?基]?氨基甲酸?4?[8?氟?(2H)?酞嗪?1?酮基]芐酯的甲磺酸鹽具有良好的水溶性和生物利用度。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及一種新型BTK激酶抑制劑的甲磺酸鹽及其制備方法，具體地，本發(fā)明涉及[2(1H)-丁-2-烯?；?3,4-二氫異喹啉-5-基]-氨基甲酸-4-[8-氟-(2H)-酞嗪-1-酮基]芐酯的甲磺酸鹽及其制備方法與用途。
背景技術(shù)
布魯頓氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase，BTK)屬于Tec家族的成員。它由獨(dú)特的N-端結(jié)構(gòu)域即PH(pleckstrin homology)結(jié)構(gòu)域、TH(Tec homology)同源區(qū)、SH3(Srchomology3)結(jié)構(gòu)域、SH2(Src homology2)結(jié)構(gòu)域和催化結(jié)構(gòu)域，也稱SH1/TK(Srchomologyl/Tyrosine kinase)結(jié)構(gòu)域或者激酶結(jié)構(gòu)域組成(Akinleye et al：Ibrutinib and novel BTK inhibitors in clinical development.Journal ofHematology&Oncology2013，6：59)。在B淋巴細(xì)胞正常發(fā)育過程中，BTK基因不同蛋白區(qū)域的正確表達(dá)在B細(xì)胞的功能及多種轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中具有關(guān)鍵性作用。
基于BTK信號傳導(dǎo)通路開發(fā)小分子靶向藥物為B細(xì)胞類腫瘤如白血病、發(fā)性骨髓瘤及B細(xì)胞類免疫疾病的治療提供一條全新的途徑。BTK在自身免疫疾病中的作用的證據(jù)已經(jīng)由BTK-缺失型小鼠和BTK-充足型小鼠模型試驗(yàn)提供(Kil LP，et al：Bruton's tyrosinekinase mediated signaling enhances leukemogenesis in a mouse model forchronic lymphocytic leukemia.Am J Blood Res2013，3(1)：71-83.)。在慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)小鼠模型中，BTK-缺失型小鼠完全廢止慢性淋巴細(xì)胞白血病，BTK過度表達(dá)會(huì)加速白血病發(fā)病，增加死亡率。
目前已知BTK抑制劑的選擇性不理想，除了抑制BTK，還抑制其他多種激酶(如ETK，EGF，BLK，F(xiàn)GR，HCK，YES，BRK和JAK3等)，從而產(chǎn)生較多的副作用；同時(shí)，BTK結(jié)合位點(diǎn)發(fā)生突變后往往會(huì)導(dǎo)致耐藥性的產(chǎn)生。因此臨床上需要更多的BTK抑制劑，用于治療腫瘤等疾病，同時(shí)可以克服此類不良事件。
化合物(I)的化學(xué)名稱為[2(1H)-丁-2-烯?；?3,4-二氫異喹啉-5-基]-氨基甲酸-4-[8-氟-(2H)-酞嗪-1-酮基]芐酯，體外激酶活性檢測發(fā)現(xiàn)其對BTK激酶具有良好的抑制活性，IC50值為1nM，具有良好的應(yīng)用前景。但在化合物(I)的成藥性研究過程中，本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)不同化合物(I)藥用鹽在水溶性、生物利用度等方面有較大的差異。因此，深入研究找到適合藥用的[2(1H)-丁-2-烯?；?3,4-二氫異喹啉-5-基]-氨基甲酸-4-[8-氟-(2H)-酞嗪-1-酮基]芐酯鹽型，十分必要。
發(fā)明內(nèi)容
一方面，本發(fā)明提供[2(1H)-丁-2-烯?；?3,4-二氫異喹啉-5-基]-氨基甲酸-4-[8-氟-(2H)-酞嗪-1-酮基]芐酯的甲磺酸鹽，[2(1H)-丁-2-烯酰基-3,4-二氫異喹啉-5-基]-氨基甲酸-4-[8-氟-(2H)-酞嗪-1-酮基]芐酯的結(jié)構(gòu)式如式(I)所示，其甲磺酸鹽水溶性好、生物利用度高，
另一方面，本發(fā)明提供[2(1H)-丁-2-烯?；?3,4-二氫異喹啉-5-基]-氨基甲酸-4-[8-氟-(2H)-酞嗪-1-酮基]芐酯甲磺酸鹽的制備方法，包括以下步驟：
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