[發(fā)明專利]一種抗腫瘤藥物組合物

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811164054.6
• 申請日: 2018-10-04
• 公開（公告）號: CN109172592A
• 公開（公告）日: 2019-01-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 郭程杰
• 申請（專利權(quán)）人: 南京先進(jìn)生物材料與過程裝備研究院有限公司
• 主分類號: A61K31/7068
• 分類號: A61K31/7068;A61K31/502;A61P35/00;C07D401/12;C07C303/32;C07C309/04
• 代理公司: 南京中律知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 32341
• 代理人: 沈振濤

本發(fā)明提供的一種抗腫瘤藥物組合物，包含活性成分和藥學(xué)上可接受的輔料，其特征在于：所述的活性成分由吉西他濱和A晶型式I所示的酞嗪酮類化合物組成，所述活性成分中吉西他濱和式I所示的酞嗪酮類化合物的質(zhì)量比為(1?3)：5；其中，式I所示的酞嗪酮類化合物的化學(xué)名為[2(1H)?丁?2?烯酰基?3,4?二氫異喹啉?5?基]?氨基甲酸?4?[8?氟?(2H)?酞嗪?1?酮基]芐酯甲磺酸鹽。本發(fā)明涉及的藥物組合物抗癌療效好。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)吉西他濱和A晶型式I所示的酞嗪酮類化合物組合后能大大提高抗腫瘤生長的生物活性，二者聯(lián)用具有抗腫瘤增殖的協(xié)同作用，渴望開發(fā)成臨床上抗胰腺癌的一線用藥。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域，一種抗腫瘤藥物組合物。

背景技術(shù)

布魯頓氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase，BTK)屬于Tec家族的成員。它由獨(dú)特的N-端結(jié)構(gòu)域即PH(pleckstrin homology)結(jié)構(gòu)域、TH(Tec homology)同源區(qū)、SH3(Srchomology3)結(jié)構(gòu)域、SH2(Src homology2)結(jié)構(gòu)域和催化結(jié)構(gòu)域，也稱SH1/TK(Srchomologyl/Tyrosine kinase)結(jié)構(gòu)域或者激酶結(jié)構(gòu)域組成(Akinleye et al：Ibrutinib and novel BTK inhibitors in clinical development.Journal ofHematology&Oncology2013，6：59)。在B淋巴細(xì)胞正常發(fā)育過程中，BTK基因不同蛋白區(qū)域的正確表達(dá)在B細(xì)胞的功能及多種轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中具有關(guān)鍵性作用。

基于BTK信號傳導(dǎo)通路開發(fā)小分子靶向藥物為B細(xì)胞類腫瘤如白血病、發(fā)性骨髓瘤及B細(xì)胞類免疫疾病的治療提供一條全新的途徑。BTK在自身免疫疾病中的作用的證據(jù)已經(jīng)由BTK-缺失型小鼠和BTK-充足型小鼠模型試驗(yàn)提供(Kil LP，et al：Bruton's tyrosinekinase mediated signaling enhances leukemogenesis in a mouse model forchronic lymphocytic leukemia.Am J Blood Res2013，3(1)：71-83.)。在慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)小鼠模型中，BTK-缺失型小鼠完全廢止慢性淋巴細(xì)胞白血病，BTK過度表達(dá)會加速白血病發(fā)病，增加死亡率。目前，數(shù)種BTK抑制劑得到了開發(fā)，然而，療效不佳。

本領(lǐng)域知道，藥物晶型的不同，會造成各種理化性質(zhì)的差異，如溶解度、溶出速率、熔點(diǎn)、密度、硬度、光電學(xué)性質(zhì)、蒸汽壓力等。這些差異可反映在熱力學(xué)穩(wěn)定性上，如穩(wěn)定型、亞穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型；也可反映在物理化學(xué)穩(wěn)定性上，如吸濕性、晶型轉(zhuǎn)變、樣品降解等。這些差異直接影響藥物的處方制劑工藝、儲存方法、體內(nèi)藥代動表現(xiàn)，進(jìn)而影響到藥物的安全性和有效性。

因此，研究[2(1H)-丁-2-烯酰基-3,4-二氫異喹啉-5-基]-氨基甲酸-4-[8-氟-(2H)-酞嗪-1-酮基]芐酯甲磺酸鹽的多晶型現(xiàn)象并選擇出在臨床治療上有意義且穩(wěn)定可控的晶型具有著十分重要的意義。

此外，盡管抗癌劑的組合已被證明在癌癥治療方案中具有重大的進(jìn)步，但對于難以治療或?qū)ψ鳛閱我化煼ǖ某Ｒ?guī)抗腫瘤劑表現(xiàn)出治療抗性的癌癥的治療，仍有一些未滿足的需求和改善癌癥的藥物治療的空間。例如，臨床治療中雖然有以吉西他濱為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療治療方案，但腫瘤耐藥性最終導(dǎo)致胰腺癌預(yù)后很差，中位生存期僅為3-6個月，5年生存率小于5％。因此，開發(fā)用于遞送具有不同作用機(jī)制的已知抗癌劑的新型組合途徑是本領(lǐng)域的重要進(jìn)步。雖然涉及具有不同作用機(jī)制的抗癌劑組合的方案可以在某些組合的情況下發(fā)揮作用，但相同的方式對于抗癌劑的其它組合可能不起作用，且這樣的組合可能不總是產(chǎn)生具有有利治療效果的組合。

發(fā)明內(nèi)容

技術(shù)問題：為了解決現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，本發(fā)明提供了一種抗腫瘤藥物組合物。