[發明專利]一種延胡索中叔胺堿類組分的制備方法

在審

• 申請號: 201811144625.X
• 申請日: 2018-09-29
• 公開（公告）號: CN110960577A
• 公開（公告）日: 2020-04-07
• 發明（設計）人: 梁鑫淼;王超然;趙耀鵬;郭秀潔;喬健;高振華
• 申請（專利權）人: 泰州醫藥城國科化物生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K36/66
• 分類號: A61K36/66;A61P29/00;A61K125/00
• 代理公司: 南京瑞弘專利商標事務所(普通合伙) 32249
• 代理人: 李開婧

本發明提供了一種延胡索中叔胺堿類組分的制備方法。本發明所提供的類組分制備方法，將延胡索提取物中小檗堿類季銨堿還原為原小檗堿類叔胺堿，其中延胡索中兩種含量最高的季銨堿——巴馬汀和去氫紫堇堿分別被還原為延胡索乙素和延胡索甲素。反應上清液調pH至中性后蒸干，脫鹽后干燥即得叔胺堿組分，其中總堿含量達到50%以上。該制備方法工藝簡單，高效，回收率高，生產成本低，為“安全，有效，可控”的延胡索生物堿類組分制劑的開發提供了良好的技術方案。

技術領域

本發明涉及藥物合成領域，特別涉及一種延胡索中叔胺堿類組分的制備方法。

背景技術

延胡索（元胡）為罌粟科植物延胡索Corydalis yanhusuo W. T. Wang的塊莖，具有活血散瘀、理氣止痛的功效。現代藥物化學和藥理學實驗表明，延胡索中的主要活性成分為叔胺和季銨型兩類生物堿，其中叔胺堿含量約為0.65%，季銨堿含量約為0.3%。（賀凱, 高建莉, 趙光樹. 延胡索化學成分、藥理作用及質量控制研究進展, 中草藥, 2007, 38(12): 1909-1912）。這兩類成分不僅在結構上有差異，在溶解性和藥理作用上也有著很大的不同。以延胡索甲素，乙素，丙素，丁素等為代表的叔胺型生物堿幾乎不溶于水，往往具有良好的鎮痛鎮靜作用，是延胡索用于傳統止痛治療的主要活性成分（趙翡翠, 趙曉琴, 李永和. 醋制延胡索中延胡索乙素含量及鎮痛作用的對比研究, 新疆中醫藥, 2007, 25(2): 34-36）；而延胡索在抗心肌缺血、減少心肌氧耗等方面的顯著作用，主要是緣于水溶性較好的季銨堿（程星燁. 延胡索抗心肌缺血活性部位物質基礎研究, 中國協和醫科大學碩士學位論文, 2008）。顯然，延胡索中的季銨堿并非其止痛活性的物質基礎。如果能夠將延胡索中含量較高的小檗堿類季銨堿直接轉化為具有良好鎮痛活性的原小檗堿類叔胺堿，則其鎮痛作用將更具有針對性，也更容易對其進行質量控制。而目前，并無相關專利報道。為此，我們經過深入研究，發現了一種將延胡索提取物中小檗堿類季銨堿直接轉化為原小檗堿類叔胺堿的方法，可大幅提高延胡索提取物中原小檗堿類叔胺活性化合物的含量，同時除去小檗堿類季銨堿。

有鑒于此，特提出本發明。

發明內容

本發明的目的是將延胡索提取物中的小檗堿類季銨堿直接轉化為原小檗堿類叔胺堿，以提高延胡索提取物中具有鎮痛活性的原小檗堿類叔胺堿的含量，使其作用方式和療效更具有針對性。

本發明的技術方案為：一種延胡索中叔胺堿類組分的制備方法，步驟如下：

（1）將延胡索提取物干粉分散到5-100倍質量的醇溶劑體系中，攪拌均勻；

（2）加入0.1-2倍質量的堿，繼續攪拌10-60min；

（3）滴加入0.01-2.0當量的NaBH4（NaBH4溶于NaOH溶液），30min內滴加完，室溫下攪拌0.5-3h；

（4）反應完全后，過濾，濾液濃縮；

（5）調節濃縮液pH至6.5-8.0，減壓除去溶劑，脫鹽得黃色固體產物。

進一步地，所述的延胡索提取物包括以水、酸水、甲醇或乙醇中的一種或二種以上為溶劑采用滲漉、煎煮、回流、超聲或微波輔助等提取方式得到的粗提物，或該粗提物再經過酸提堿沉、溶劑分配或樹脂柱層析等方式凈化后的總堿提取物。

優選地，步驟（1）的方法為：將延胡索提取物干粉分散到10-100倍質量的甲醇或乙醇中，室溫下攪拌均勻。

優選地，步驟（2）的方法為：加入0.1-2倍質量的K2CO3、NaOH或KOH，室溫下攪拌10-30min。

優選地，步驟（3）的方法為：滴加入0.01-2.0當量的NaBH4（NaBH4溶于2-10 ml的5%的NaOH溶液），30min內滴加完，室溫下攪拌0.5-3h。