[發明專利]一種氨基糖苷類化合物的合成方法

有效

• 申請號: 201811133460.6
• 申請日: 2018-09-27
• 公開（公告）號: CN109265496B
• 公開（公告）日: 2021-11-16
• 發明（設計）人: 吳凌云;王曉霞;華夢丹
• 申請（專利權）人: 無錫濟煜山禾藥業股份有限公司;江西濟民可信集團有限公司
• 主分類號: C07H5/06
• 分類號: C07H5/06;C07H1/00
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所(普通合伙) 11130
• 代理人: 王為;孟旭

本發明涉及一種氨基糖苷類化合物的合成方法，所述方法，包括以下步驟：1)取硫酸依替米星溶于溶劑中，加入反應試劑A；用酸調節pH至酸性，反應完成后得反應液；2)反應液中加入試劑B，反應完成后得反應物；3)反應物用大孔吸附樹脂吸附，用乙醇洗脫，收集目標組分洗脫液；洗脫液濃縮，干燥得產物。所述氨基糖苷類化合物結構如下：

技術領域

本發明涉及一種有機化學合成方法，具體地說是一種0-2-氨基-2,3,4,6-四脫氧-6-羥基-α-D-赤型-已吡喃糖基-(1→4)-0-[3-脫氧-4-C-甲基-3(甲氨基)-β-L-阿拉伯吡喃糖基-(1→6)]-2-脫氧-N-乙基-L-鏈霉胺的合成方法。

背景技術

硫酸依替米星是高效、低毒、抗耐藥菌的新一代半合成氨基糖苷類抗生素，是我國唯一具有自主知識產權的一類抗生素新藥。在致病菌耐藥性越來越嚴重的今天，硫酸依替米星具有重要的臨床使用價值。抗生素中的雜質殘留是影響臨床治療效果，導致臨床使用出現不良反應的重要因素，因此對抗生素中雜質殘留的研究和控制具有非常重要的意義。

硫酸依替米星的活性結構稱為依替米星，其結構式如下：

該化合物目前有多種合成路線，但在合成過程中，常有以下結構化合物伴隨其中，

該化合物名稱為：0-2-氨基-2,3,4,6-四脫氧-6-羥基-α-D-赤型-已吡喃糖基-(1→4)-0-[3-脫氧-4-C-甲基-3(甲氨基)-β-L-阿拉伯吡喃糖基-(1→6)]-2-脫氧-N-乙基-L-鏈霉胺，該化合物是硫酸依替米星的合成生產過程中產生的雜質之一，由于其結構與依替米星極其相似，與依替米星的極性相差很小，在現有HPLC檢測條件下該雜質峰與主峰甚至連基線分離都難以做到，因此極難分離純化，其在硫酸依替米星原料藥中的殘留量通常僅為0.3％左右。在最新的硫酸依替米星質量標準中，該化合物作為主要雜質之一被制定入質量標準有關物質檢查項中，因此在硫酸依替米星原料藥的日常檢測中經常需要使用到該化合物的對照品。目前該化合物無法直接從市場上購買到，也沒有簡便的合成分離方法獲取。

在本發明之前，制備該化合物對照品采用的方式是取硫酸依替米星原料藥生產過程中產生的含該化合物較多的廢棄物，通常情況下該化合物在其中的含量為0.5％，先通過大孔樹脂粗分離，再通過硅膠柱分離，最后通過葡聚糖凝膠分離純化并結合制備液相制備所得，在反復分離純化過程中該化合物會有部分分解損失，故整個過程耗時極長，產率極低；采用含0.5％該化合物的廢棄物采用上述反復分離純化的方法來制備該化合物，每2kg廢棄物最終僅能獲得約10mg的該化合物，同時還產生200～300kg含三氯甲烷和甲醇的廢有機溶劑，500～600kg因濃度太低無法回收需要排放三廢處理的稀乙醇。

為大量的生產該化合物，降低生產成本，本發明研究出一種新的合成該雜質化合物的方法，本發明采用依替米星投料，通過兩步合成獲得該化合物，再通過分離純化得到純的該化合物，可以應用于檢測硫酸依替米星的對照品使用。

本發明的方法操作簡便，耗時短，產量高。

發明內容

實現本發明的技術方案如下：

一種式I結構的氨基糖苷類化合物的合成方法，

其特征在于，所述方法，包括以下步驟：

1)取硫酸依替米星溶于溶劑中，加入反應試劑A；用酸調節pH至酸性，反應完成后得反應液；

2)反應液中加入試劑B，反應完成后得反應物；

3)反應物用大孔吸附樹脂吸附，用乙醇洗脫，收集目標組分洗脫液；洗脫液濃縮，干燥得產物。