[發明專利]一種針對RSV粘附G蛋白表面抗原的全人源單克隆抗體

在審

• 申請號: 201811132563.0
• 申請日: 2016-03-01
• 公開（公告）號: CN109232737A
• 公開（公告）日: 2019-01-18
• 發明（設計）人: 戴凱凡;劉國華;李蓬飛;王全英
• 申請（專利權）人: 蘇州博泰神州生物技術有限公司
• 主分類號: C07K16/10
• 分類號: C07K16/10;C12N15/13;A61K39/42;A61P31/14;A61P11/00;G01N33/577;G01N33/569
• 代理公司: 北京布瑞知識產權代理有限公司 11505
• 代理人: 孟潭

本發明提供特異性結合呼吸道合胞病毒(RSV)的粘附(G)蛋白的全人源單克隆抗體RSVG78，公開了其編碼核酸、包含它們的載體或宿主細胞以及它們的制備方法。本發明還公開了全人源的抗RSV單克隆抗體RSVG78在預防和治療RSV相關疾病中的應用，以及它們在檢測RSV中的應用。

技術領域

本發明涉及全人源抗體，特別是全人源的抗呼吸道合胞病毒(RSV)G表面糖蛋白的單克隆抗體。

背景技術

呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus,RSV)是引起嬰幼兒、青少年急性下呼吸道感染的主要病原，也是引起小兒毛細支氣管炎、流行性喘憋性肺炎的主要病毒性抗原，同時RSV感染也會在老年人、患有慢性肺部疾病的成年個體以及免疫功能低下的成人(例如骨髓移植病人)身上爆發。據世界衛生組織估計全球6400萬呼吸道疾病中有16-100萬死亡病例是由RSV感染導致。

RSV疫苗的研制已有40多年的歷史，歷經滅活/重組疫苗、抗病毒復合物、反義藥物、RNA干擾技術、抗體藥物(例如免疫球蛋白、靜脈注射單克隆抗體)等階段。在中國據最新研究報道，復旦大學王賓教授領導的團隊發明了新型免疫耐受疫苗技術，采用抗原加免疫調節劑的方法，該方法克服了常規RSV疫苗引發肺部病理性炎癥反應以及中和抗體效價低的不足。國際上，分離自供體的靜脈注射免疫球蛋白(RSV-IGIV；)和一種單克隆抗體palivizumab(SYNAGIS^TM)，已經獲得批準用于高危兒童RSV的預防，尚無獲批用于成人的預防藥物。目前也沒有一種商業化的治療RSV的疫苗，只有利巴韋林被批準用于RSV感染的治療。為了有效的預防和治療RSV感染，在應用RSV-IGIV和palivizumab時，鑒于二者的低特異性，往往需要高劑量、頻繁注射，而且還需要考慮供體的可用性。因此，需要尋找其他的預防和治療RSV感染的藥劑。

眾所周知，RSV有兩個主要的表面糖蛋白，融合蛋白F和粘附蛋白G。成熟型G負責將病毒顆粒結合到靶細胞上；F蛋白則介導病毒被膜與細胞融合和合胞體形成。根據RSV G蛋白末端堿基的不同，RSV可以分為A和B兩個亞型。在過去的十年里，RSV誘導的病理學機制研究越來越關注于RSV的G蛋白上，并且支持該糖蛋白治療靶點的呼聲不斷涌現。一些關于RSV感染動物模型的病理學研究關乎G蛋白介導的減少適當的抗病毒細胞反應的免疫反應失調，并且已經鑒定出RSV G蛋白含有一個特殊的重要的CX3C趨化因子模序。抗體能夠與之結合，有效的阻斷該模序的功能，降低病毒復制和減緩動物罹病程度。盡管抗G蛋白抗體的預防功效已經在小鼠、棉鼠中初步建立，但是近期的感染后治療模型也顯示在減緩RSV發病和增強病毒清除能力上抗G抗體優于抗F抗體。

RSV代表了一個主要的公共衛生問題，尤其是影響6個月以下的兒童。現場及時診斷這種高傳染性病毒加上早期干預治療可以基本上減少與呼吸道合胞病毒感染有關的急性和長期病態。一種特別有前途的靶點就是RSV G蛋白。在嚙齒動物模型，針對RSV G蛋白的抗體在降低病毒載量和改善病毒引起的免疫功能低下兩方面均已經取得顯著效果。由于RSV感染嚙齒類動物的時間進程畢竟與人類不同，抗G單克隆抗體療法的效用評估等待臨床試驗。為了達到這個目的，結合RSV G蛋白關鍵的蛋白基的高親和性人源抗體已有報道。臨床數據顯示可能會在未來2-3年內用于這一類感染疾病的治療。目前上市的抗RSV單克隆抗體只批準用于預防早產兒感染RSV，是抗F蛋白的抗體，抗G蛋白抗體仍處于研發階段。本發明涉及全人源抗體，特別是全人源的抗呼吸道合胞病毒(RSV)G表面糖蛋白的單克隆抗體。

發明內容

本發明的目的在于提供具有較高親和力的抗RSV G蛋白的全人源單克隆抗體。