[發(fā)明專利]一種N-9-芴甲氧羰基-D-天門冬氨酸-4-叔丁酯

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811119957.2
• 申請日: 2018-09-25
• 公開（公告）號: CN109180533A
• 公開（公告）日: 2019-01-11
• 發(fā)明（設計）人: 李萬昌;馮旭斌;王俊;田明成;文浪;梁松;王佰國
• 申請（專利權）人: 四川什邡市三高生化實業(yè)有限公司
• 主分類號: C07C269/04
• 分類號: C07C269/04;C07C271/22
• 代理公司: 成都睿道專利代理事務所(普通合伙) 51217
• 代理人: 楊洪婷

本發(fā)明公開了一種N?9?芴甲氧羰基?D?天門冬氨酸?4?叔丁酯的制備方法，(a)向反應容器中加入醋酸叔丁酯，滴加催化劑，加入D?天門冬氨酸，于20?50℃反應，濃縮處理，得D?天冬門氨酸二叔丁酯；(b)將D?天門冬氨酸二叔丁酯加入到硫酸銅溶液中，調節(jié)pH值至4?8，得到D?天冬門氨酸二叔丁酯銅鹽水溶液；(c)向D?天冬門氨酸二叔丁酯銅鹽水溶液中依次加入有機溶劑和乙二胺四乙酸二鈉，攪拌均勻，再向溶液體系中加入芴甲氧羰酰琥珀酰亞胺，調節(jié)pH值至3?5，靜置分層，萃取，干燥有機層，過濾，有機層加入石油醚，攪拌結晶，得到N?9?芴甲氧羰基?D?天門冬氨酸?4?叔丁酯。本發(fā)明的制備方法在生產(chǎn)過程中避免消旋，提高產(chǎn)品的光學純度。

技術領域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學技術領域，具體涉及一種N-9-芴甲氧羰基-D-天門冬氨酸-4-叔丁酯。

背景技術

在有機化學反應過程中，同一種物質可以采用不同的制備方法進行制備，但不同的制備方法所得的最終物質產(chǎn)品的收率存在不同，同時不同的制備方法的反應過程中會產(chǎn)生不同的雜質，從而導致后續(xù)的最終過程中的除雜過程變得復雜，增加物質反應的成本。關于N-9-芴甲氧羰基-D-天冬氨酸-4-叔丁酯的傳統(tǒng)制備方法，原來的制備N-9-芴甲氧羰基-D-天冬氨酸-4-叔丁酯的物質的方法工藝步驟較多，主要包括五個步驟，第一步是D-天冬氨酸在三氯化磷和四氫呋喃的混合溶液中反應，脫去一分子的水得到D-天冬氨酸內酸酐；第二步是第一步反應中所得D-天冬氨酸內酸酐與乙醇反應得到酯；第三步是第二步中的產(chǎn)物與高氯酸和乙酸叔丁酯進行轉酯反應得到D-天冬氨酸叔丁酯乙酯；第四步是將第三步中所生成的物質在堿溶液環(huán)境下反應得到產(chǎn)物；第五步是將第四步反應中所得的產(chǎn)物與Fmoc-osu反應，最終得到N-9-芴甲氧羰基-D-天冬氨酸-4-叔丁酯；采用該種制備方法制備的N-9-芴甲氧羰基-D-天冬氨酸-4-叔丁酯，所需要的制備合成路線較長，同時根據(jù)實際中的反應過程中發(fā)現(xiàn)，該種合成制備方法下，一方面因制備步驟較多，導致在反應過程中易產(chǎn)生別的雜質，從而增加了后續(xù)的提純難度，另一方面因該種制備方法下最終合成制備的產(chǎn)物的收率低，制備成本高，同時采用該種制備方法，容易導致最終所制得的產(chǎn)品產(chǎn)生消旋，導致光學純度不高。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的在于：解決上述現(xiàn)有技術中的不足，提供一種N-9-芴甲氧羰基-D-天門冬氨酸-4-叔丁酯的制備方法，采用本制備方法一方面能夠減少反應的步驟，使得操作更為簡單，同時也能夠縮短產(chǎn)品的生產(chǎn)周期；另一方面采用本種制備方法能夠提高產(chǎn)品的收率，能夠避免產(chǎn)品消旋，生成N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁酯-L-天門冬氨酸，提高本產(chǎn)品的光學純度。

為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術方案為：一種N-9-芴甲氧羰基-D-天門冬氨酸-4-叔丁酯的制備方法，其特征在于：按下述反應式反應：

包括以下步驟，

(a)向反應容器中加入醋酸叔丁酯，再向反應容器中滴加催化劑，再加入D-天門冬氨酸，于20-50℃反應，反應結束后，濃縮處理，得D-天冬門氨酸二叔丁酯；

(b)將上述步驟(a)中獲得的D-天門冬氨酸二叔丁酯加入到硫酸銅溶液中，調節(jié)pH值至4-8，攪拌均勻，得到D-天冬門氨酸二叔丁酯銅鹽水溶液；

(c)向上述步驟(b)得到的D-天冬門氨酸二叔丁酯銅鹽水溶液中依次加入有機溶劑和乙二胺四乙酸二鈉，攪拌均勻，再向溶液體系中加入芴甲氧羰酰琥珀酰亞胺，調節(jié)pH值至3-5，充分反應后，靜置分層，萃取，干燥有機層，過濾，有機層加入石油醚，攪拌結晶，得到N-9-芴甲氧羰基-D-天門冬氨酸-4-叔丁酯，再用乙酸乙酯和石油醚對其進行純化，得到高純度的成品。

進一步的，在所述步驟(a)中，所述醋酸叔丁酯與所述D-天門冬氨酸的物質量之比為6-8:1。

進一步的，在所述步驟(b)中，所述硫酸銅溶液的濃度為5-10mol/L。