[發明專利]制備氟維司群的方法及中間體

有效

• 申請號: 201811114462.0
• 申請日: 2018-09-25
• 公開（公告）號: CN110938107B
• 公開（公告）日: 2021-12-21
• 發明（設計）人: 余俊;武華周;曹瑩;游軍輝;張小兵
• 申請（專利權）人: 江蘇豪森藥業集團有限公司
• 主分類號: C07J17/00
• 分類號: C07J17/00;C07J31/00
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

本發明涉及制備氟維司群的方法及中間體。本發明涉及一種制備氟維司群中間體的方法，本方法以雌二醇為起始原料，經與上保護基團后得到中間體1，中間體1芐位羥化得中間體2，中間體1羥化得到中間體2，中間體2氧化得到中間體3，中間體3與中間體4(1,9?二溴壬烷碘代得到中間體4，即1,9?二碘壬烷)縮合反應得到中間體5(式I化合物)，中間體5與中間體7(4，4，5，5，5?五氟戊醇與對甲苯磺酰氯縮合后與硫脲反應得到，即對甲苯磺酸五氟硫脲鹽)反應得到中間體8，中間體8脫保護?還原得到中間體9，中間體9氧化得到目標產物。本發明操作工藝簡便，高收率、高純度得到氟維司群，非常適合工業化大生產。

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，具體涉及一種氟維司群的制備方法。

背景技術

氟維司群由阿斯利康公司開發并上市，為一種雌激素受體(ER)向下調節劑，作為抗雌激素治療疾病進展的絕經后女性激素受體陽性的轉移性乳腺癌(MBC) 的治療藥物。

2002年4月獲得FDA批準，2004年3月獲得EMA批準；并分別于2002年 5月在美國上市，2004年3月在歐洲上市。

其結構式如下式所示：

乳腺癌是乳腺導管上皮細胞在各種內外致癌因素的作用下，細胞失去正常特性而異常增生，以致超過自我修復的限度而發生癌變的疾病。臨床以乳腺腫塊為主要表現。乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，具有發病率高，頗具侵襲性，但病程進展緩慢。中國人口協會2010年2月1日在京發布了《中國乳腺疾病調查報告》，其報告顯示：我國城市地區乳腺癌的死亡率增長了38.91％，乳腺癌已成為對婦女健康威脅最大的疾病，發病率位居大城市女性腫瘤的第一位。隨著社會經濟的發展，人們生活方式發生了很大改變，性成熟期提前、絕經期延后、不生育、晚生育、不哺乳、焦慮、不良情緒、肥胖、高熱量及高脂肪飲食的攝入、不健康的生活方式、外源性雌激素攝入增多(某些藥物、保健品、化妝品)等生活環境因素，使乳腺癌的發病率逐年增高，目前全球平均每年有大約130萬人新患乳腺癌。近年來，我國乳腺癌發病率的增長速度高出高發國家1～2個百分點，每年有20余萬名婦女患乳腺癌，而且呈明顯的年輕化趨勢。

中國乳腺癌流行病學調研項目目前在上海首次發布整體調研結果。結果還顯示，我國乳腺癌發病率城市高于農村，東部地區高于西部地區；我國有60％～70％的乳腺癌患者雌激素或孕激素受體呈陽性，大部分患者需要接受內分泌治療。

氟維司群為首個雌激素受體向下調節劑；臨床試驗中治療失敗前的響應持續期均值為19.3個月，而阿那曲唑為10.5個月；手術前期在降低腫瘤細胞生長方面比他莫昔芬更有效；服藥方法為第1、15和29天注射后每月一次，使用方便；本品是雌激素受體拮抗劑，是與其他激素試劑如阿那曲唑等的理想聯合治療藥物。

現有技術中，已公開了各種氟維司群的制備方法，此類方法的代表性制備方法公開于WO200232922(AstraZeneca)、WO2009039700(西安力邦醫藥科技)和 WO2014064712(Intas Pharmaceuticals Ltd)中。

WO200232922(AstraZeneca)和Organic Process ResearchDevelopment報道中以二烯酮為起始原料，利用格氏反應進行邁克爾加成反應進行主側鏈縮合，再進行后續系列反應得到氟維司群。但路線中二烯酮價格昂貴；格氏反應要求條件苛刻；所得的縮合產物異構體比例高(7α/β分別為1.9：1和2.5:1)，后續工藝中需要對中間體進行四次析晶以得到合格成品，造成物料浪費。

WO2009039700(西安力邦醫藥科技)的公開技術中需要先進行制備側鏈碘，然后進行主側鏈縮合。由于側鏈碘極性小且熱不穩定，因此純化不方便，不適合工業化。由于側鏈碘的側鏈長，導致主側鏈縮合收率低，路線成本高。