[發明專利]用于治療病毒感染和其他疾病的吡咯并[3,2-d]嘧啶衍生物

有效

• 申請號: 201811093750.2
• 申請日: 2014-06-26
• 公開（公告）號: CN109369643B
• 公開（公告）日: 2021-05-18
• 發明（設計）人: D.C.麥戈旺;S.M.A.皮伊特斯;S.J.拉斯特;W.伊姆布雷奇斯;T.H.M.喬克斯;P.J-M.B.拉博伊斯森
• 申請（專利權）人: 愛爾蘭詹森科學公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/519;A61P31/12;A61P31/14
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 初明明;周李軍

本發明涉及吡咯并[3，2?d]嘧啶衍生物、其制備方法、藥物組合物、和其在疾病的治療和/或療法中的用途。

本申請是申請日為2014年6月26日，中國國家申請號為201480036233.5，發明名稱為“用于治療病毒感染和其他疾病的吡咯并[3,2-d]嘧啶衍生物”的發明申請的分案申請。

本發明涉及吡咯并[3,2-d]嘧啶衍生物、其制備方法、藥物組合物、和其于疾病的治療和/或療法中的用途。

本發明涉及吡咯并[3,2-d]嘧啶衍生物的用途，更特定而言涉及吡咯并[3,2-d]嘧啶衍生物在其中涉及類鐸受體(toll-like-receptor)(TLR)的調節或激動的病毒感染、免疫或炎癥病癥的治療中的用途。類鐸受體是特征在于細胞外富含亮氨酸的結構域和含有保守區域的細胞質延伸的主要跨膜蛋白。固有免疫系統可通過這些在某些類型的免疫細胞的細胞表面上表達的TLR來識別病原體相關分子模式。外源病原體的識別激活吞噬細胞上細胞因子的產生和共刺激分子的上調。這導致T細胞行為的調節。

大部分哺乳動物物種具有10至15種類型的類鐸受體。在人類和小鼠中共鑒別出13種TLR(簡稱為TLR 1至TLR 13)，且這些TLR中的許多的等效形式已在其他哺乳動物物種中發現。然而，在人類中發現的某些TLR的等效物并不存在于所有哺乳動物中。例如，編碼與人類中的TLR 10類似的蛋白質的基因存在于小鼠中，但似乎在過去的某一點已被反轉錄病毒損壞。另一方面，小鼠表達TLR 11、12和13，其皆不在人類中呈現。其他哺乳動物可表達未在人類中發現的TLR。其他非哺乳動物物種可具有不同于哺乳動物的TLR，如由發現于河鲀(Takifugu pufferfish)中的TLR 14所證實。這可使利用實驗動物作為人類固有免疫模型的方法復雜化。

關于類鐸受體的綜述參見以下期刊論文。霍夫曼(Hoffmann)，J.A.，自然(Nature)，426，第33-38頁，2003；阿基拉(Akira)，S.、武田(Takeda)，K.和卡伊紹(Kaisho)，T.，免疫學年報(Annual Rev.Immunology)，21，第335-376頁，2003；尤勒維什(Ulevitch)，R.J.，自然評論：免疫學(Nature Reviews:Immunology)，4，第512-520頁，2004。

先前已描述指示對類鐸受體的活性的化合物，例如WO 2000/006577中的雜環衍生物、WO 98/01448和WO 99/28321中的腺嘌呤衍生物，以及WO 2009/067081中的嘧啶。

在治療某些病毒感染時，可投與干擾素(IFN-α)的常規注射劑，在丙型肝炎病毒(HCV)的情形中就是如此。口服可用小分子IFN誘導劑提供降低免疫原性和便于投與的潛在優點。因此，新穎IFN誘導劑是治療病毒感染的潛在有效新型藥物。關于具有抗病毒作用的小分子IFN誘導劑的文獻中的實例參見德克拉克(De Clercq)，E.；德斯坎普斯(Descamps)，J.；德桑莫(De Somer)，P.科學(Science)1978,200,563-565。

也給予患者干擾素α與其他藥物的組合來治療某些類型的癌癥。TLR 7/8激動劑也因其能夠誘導顯著的Th1反應而作為疫苗佐劑受到關注。

然而，仍迫切需要與現有技術的化合物相比，具有優選的選擇性和改良的安全性概況的新穎類鐸受體調節劑。

根據本發明，提供式(I)化合物

和其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物或多晶型物，其中

R₁是H、氟或甲基；

R₂是H、鹵素或C_1-3烷基；