[發明專利]Pan-ELR+

有效

• 申請號: 201811074266.5
• 申請日: 2014-03-05
• 公開（公告）號: CN109134652B
• 公開（公告）日: 2022-05-24
• 發明（設計）人: C.B.貝德勒;K.K.基克利;B.A.斯特里夫勒;D.R.維徹爾;J.S.博伊爾斯
• 申請（專利權）人: 伊萊利利公司
• 主分類號: C07K16/24
• 分類號: C07K16/24;A61K39/395;A61P17/06;A61P17/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 翟建偉;楊戩

提供了特異性結合7種人ELR+CXC趨化因子的Pan?ELR⁺CXC趨化因子抗體。本發明的抗體可用于治療多種炎癥性/自身免疫性疾病，諸如炎性腸病（IBD）、牛皮癬和掌跖膿皰病；和癌癥，諸如腎癌或卵巢癌。

本申請是申請日為2014年3月5日的中國專利申請201480013248.X“Pan-ELR⁺ CXC趨化因子抗體”的分案申請。

技術領域

本發明涉及針對ELR+ CXC趨化因子的抗體，以及它們在治療由ELR+ CXC趨化因子介導發病的疾病中的用途。

背景技術

ELR+ CXC趨化因子（這樣稱謂是因為該趨化因子家族成員都具有緊鄰它們的CXC基序的E-L-R氨基酸基序）在各種發病機制中發揮重要作用，包括嗜中性粒細胞向炎癥和血管生成位點的遷移。嗜中性粒細胞促進幾種急性和慢性炎癥/自身免疫性疾病的發病，諸如炎性腸病（IBD）、牛皮癬和掌跖膿皰病。ELR+ CXC趨化因子還在腫瘤生成和腫瘤轉移中發揮關鍵作用。這些趨化因子在腫瘤中高表達。在腫瘤環境中，ELR+ CXC趨化因子涉及多個通路，例如血管生成、內皮細胞和白細胞在腫瘤部位的移動和侵襲，以及腫瘤細胞的增殖和存活。

趨化因子分為4個亞家族：CXC、CC、（X）C和CX3C。在CXC趨化因子中，一個氨基酸隔開前兩個半胱氨酸（“CXC基序”）。ELR+ CXC趨化因子是CXCR1和/或CXCR2趨化因子受體的配體，其是特異性結合ELR+ CXC趨化因子的G-蛋白偶聯的7種跨膜結構域型受體。所述7種人ELR+ CXC趨化因子是人Gro-α（也稱為CXCL1）、人Gro-β（也稱為CXCL2）、人Gro-γ（也稱為CXCL3）、人ENA-78（也稱為CXCL5）、人GCP-2（也稱為CXCL6）、人NAP-2（也稱為CXCL7）和人IL-8（也稱為CXCL8）。所有的ELR+ CXC趨化因子都結合CXCR2受體；此外，一些ELR+ CXC趨化因子結合CXCR1和CXCR2受體兩者（即，CXCL6和CXCL8），它們都促進活化途徑中的冗余。

先前已經描述了結合個別ELR⁺ CXC趨化因子的抗體。在早期的臨床實驗中已經評價了針對CXCL8（IL-8）的兩種單克隆抗體在炎癥疾病中具有效力（J Leuk Biol 66:401-410; J Immunol 181:669-679）。此外WO 2008/130969公開了結合人IL-8 (CXCL8)、人Gro-α (CXCL1)、人Gro-β (CXCL2)、人Gro-γ(CXCL3)和人ENA-78 (CXCL5)的抗體。但是，該公開沒有證實該抗體緊密結合GCP-2（CXCL6），并且沒有提及對NAP-2（CXCL7）的結合。

但是，尚未公開能夠結合并中和所有7種人ELR+ CXC趨化因子的抗體。靶向一種或一些人ELR+ CXC趨化因子使得其它ELR+ CXC趨化因子有機會引發多種生物學功能。中和所有7種ELR+ CXC趨化因子可以影響CXCR1+或CXCR2+細胞遷移到炎癥部位的能力，并且可以抑制血管生成。鑒于在CXCR1和CXCR2受體活化通路中顯著的冗余，對于結合所有7種人ELR+CXC趨化因子的具有特異性和高親和力的抗體仍然存在需要。對中和所有7種人ELR+ CXC趨化因子的抗體存在需要。對于物理性能穩定的抗體也存在需要。因此，希望提供能夠結合并中和所有7種人ELR+ CXC趨化因子并且物理性能穩定的septa-特異性抗體。

發明內容