[發明專利]一種注射用克林霉素磷酸酯凍干粉劑及其制備方法

在審

• 申請號: 201811060417.1
• 申請日: 2018-09-12
• 公開（公告）號: CN109010291A
• 公開（公告）日: 2018-12-18
• 發明（設計）人: 吳玉章;楊杰;鐘海雄;林小雪;符永紅;王靜
• 申請（專利權）人: 海南通用康力制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/7056;A61K47/10;A61P31/04
• 代理公司: 北京匯智英財專利代理事務所(普通合伙) 11301
• 代理人: 唐軼

一種注射用克林霉素磷酸酯凍干粉劑，包括重量份數比為100：5~15：2~6：10~30的克林霉素磷酸酯、氯化鈉、甘露醇、氫氧化鈉。其制備方法包括備料、制備藥液、過濾、無菌分裝、真空冷凍干燥和包裝，其中，真空冷凍干燥包括預凍、一段干燥、二段干燥、三段干燥、四段干燥。本發明通過對產品處方、工藝步驟、控制參數的調整和精確控制，進一步保證了產品的穩定性能，經過穩定性試驗、加速試驗、長期試驗的充分驗證，采用本發明方法制備的克林霉素磷酸酯凍干粉劑均無一例產生外觀變化、有關物質顯著增多、主含量明顯降低的情況，最大限度保證了克林霉素磷酸酯凍干粉劑的存放穩定性和臨床使用的安全性。

技術領域

本發明涉及制藥領域的一種藥品生產方法，具體的是一種克林霉素磷酸酯凍干粉劑及其制備方法。

背景技術

克林霉素磷酸酯，其化學名稱為(2S-反式)-6-(1-甲基-4-丙基-2-吡咯烷碳酸胺基)-1-硫代-甲基-7-氯-6，7，8-三脫氧-L-蘇式-α-D-半乳糖吡喃糖苷-2-二氫磷酸酯，分子式為C₁₈H₃₄C_lN₂O₈PS，克林霉素磷酸酯是克林霉素衍生物，在體外無活性，注入體內后迅速水解成克林霉素發揮藥理作用、抑制細菌蛋白質的合成，臨床上多用來治療革蘭氏陽性球菌和厭氧菌的感染，對青霉素、四環素、紅霉素耐藥的細菌也有效，對各種厭氧菌的作用突出，也是金黃色葡萄球菌骨髓炎的首選治療藥物，臨床上廣泛用于厭氧菌引起的腹腔、婦科感染、敏感的革蘭陽性菌引起的呼吸道、關節、軟組織、骨組織、膽道感染及敗血癥、心內膜炎等疾病。

目前該品種上市銷售的劑型有水針劑、輸液劑、凍干粉針劑和無菌分裝粉針劑。克林霉素磷酸酯穩定性較差，尤其對熱非常敏感，而水針和輸液劑都要進行高溫滅菌，致使分解破壞，嚴重影響的本品的長期質量穩定性，即使加入各種附加劑，效果也不明顯，而且副作用較大。與無菌分裝粉針劑相比，凍干粉針劑由于具有含水量極低、起效快、生物利用度高等優點，逐漸成為研究重點。

本公司于2014.5.30日申請了專利《一種注射用克林霉素磷酸酯凍干粉的制備方法》(中國專利CN105213326A)，公開了一種注射用克林霉素磷酸酯凍干粉的制備方法，包括步驟：S1配方準備、S2藥液配制、S3灌裝、S4冷凍干燥和S5包裝，通過對工藝步驟的調整，如升溫速度、保溫溫度、保溫時間以及壓力等參數的精確控制，以及多層過濾的控制等，規范了制備過程，提高了注射用克林霉素磷酸酯凍干粉的穩定性、臨床使用安全性高。

但是，經過幾年的生產和檢驗發現，該方法制得的克林霉素磷酸酯凍干粉劑在長期放置后偶有出現外觀改變、有關物質含量明顯升高的情況。如何控制這種偶發概率，保證克林霉素磷酸酯凍干粉劑的穩定性，為本公司研究的重點。

發明內容

本發明的主要目的在于提供一種注射用克林霉素磷酸酯凍干粉劑及其制備方法，控制克林霉素磷酸酯凍干粉劑的穩定性，將原有的低概率問題徹底消除。

而其解決問題的技術方案為，

一種注射用克林霉素磷酸酯凍干粉劑，主藥為克林霉素磷酸酯，助溶劑為氫氧化鈉，輔料為氯化鈉、甘露醇，溶劑為注射用水。

所述克林霉素磷酸酯、氯化鈉、甘露醇、氫氧化鈉的質量份數比為100：5～15：2～6：10～30，優選為100：8～12：3～5：15～22，最優選為100：10：4：18，然后用注射用水補足至733重量份。

一種注射用克林霉素磷酸酯凍干粉劑的制備方法，包括以下步驟：

S1、備料：按配方稱量克林霉素磷酸酯、氯化鈉、甘露醇、氫氧化鈉；