[發明專利]一種多西他賽的精制方法

有效

• 申請號: 201811044896.8
• 申請日: 2018-09-07
• 公開（公告）號: CN108822062B
• 公開（公告）日: 2020-08-28
• 發明（設計）人: 黃春;湯偉彬
• 申請（專利權）人: 無錫紫杉藥業有限公司
• 主分類號: C07D305/14
• 分類號: C07D305/14
• 代理公司: 無錫睿升知識產權代理事務所(普通合伙) 32376
• 代理人: 姬穎敏

本發明提供了一種多西他賽的精制方法，包括以下步驟：(1)第一次精制：以丙酮溶解多西他賽粗品，經微孔膜過濾，所得濾液加入二氯甲烷、乙酸，攪拌下再加入烷烴，結晶、抽濾得第一次精制多西他賽粗品；(2)第二次精制：以用量不同于第一次精制的二氯甲烷、丙酮、乙酸溶解第一次精制多西他賽粗品，再加入烷烴，結晶、抽濾、真空干燥得多西他賽成品。本方法操作簡單，收率高，通過兩種比例的結晶得到的多西他賽純度可到99％以上，易工業化生產，應用前景非常廣闊。

技術領域

本發明涉及藥物制備技術領域，尤其是涉及一種多西他賽的精制方法。

背景技術

多西他賽，為紫杉類藥物，它的藥理作用是通過促進微管雙聚體裝配成徼管，同時通過防止去多聚化過程而使徼管穩定，阻滯細胞于G2和M期，從而抑制癌細胞的有絲分裂和增殖。

專利CN101265243A公開了以乙酸乙酯/石油醚進行一次精制，再以低級醇/水進行第二次精制的方法，而專利CN201510997156公開了基本一致的純化方法。該方法主要依靠第一次精制過程對多西他賽進行純化，第二次精制純化效果甚微，以單一比例的乙酸乙酯/石油醚對多西他賽粗品純化，并不能全面降低各種雜質的含量。實際上在中性或偏堿性的條件下結晶，7-表多西他賽很容易容易增長。

另外，多西他賽非天然產物，大多數情況下為半合成，在合成路線中都用到了鋅粉，導致在多西他賽粗品中有微量的鋅離子(以鹽類形式存在，如醋酸鋅)，而在鋅離子的存在下進行多西他賽的干燥，會使多西他賽10位羥基氧化而得到10-羰基多西他賽。以上專利文獻都未對這兩點問題提出可靠的解決方法。

發明內容

針對現有技術存在的上述問題，本申請人提供了一種多西他賽的精制方法。本方法操作簡單，收率高，通過兩種比例的結晶得到的多西他賽純度可到99％以上，單雜小于0.1％，易工業化生產，應用前景非常廣闊。

本發明的技術方案如下：

一種精制多西他賽的方法，包括以下步驟：

(1)第一次精制：以丙酮溶解多西他賽粗品，經微孔膜過濾，所得濾液加入二氯甲烷、乙酸，攪拌下再加入烷烴，結晶、抽濾得第一次精制多西他賽粗品；

(2)第二次精制：以不同于第一次精制的用量的二氯甲烷、丙酮、乙酸溶解第一次精制多西他賽粗品，再加入烷烴，結晶、抽濾、真空干燥，得多西他賽成品。

優選的，步驟(1)第一次精制所述二氯甲烷的用量為多西他賽粗品的4～5倍(V/W)，所述丙酮的用量為多西他賽粗品的1～2倍(V/W)，所述乙酸的用量為多西他賽粗品的0.01～0.02倍(V/W)。

優選的，步驟(1)所述微孔膜的孔徑為0.15～0.45um。

優選的，步驟(1)第一次精制所述烷烴的用量為多西他賽粗品的6～7倍(V/W)。

優選的，步驟(2)第二次精制所述二氯甲烷的用量為多西他賽粗品的1～2倍(V/W)，所述丙酮的用量為多西他賽粗品的3～4倍(V/W)，所述乙酸的用量為多西他賽粗品的0.01～0.02倍(V/W)。

優選的，步驟(2)第二次精制所述烷烴的用量為多西他賽粗品的6～7倍(V/W)。

優選的，步驟(2)所述真空干燥溫度為50～60℃，真空度不低于0.08MPa，干燥時間為24～48h。

本發明所述多西他賽粗品是指HPLC純度不低于90％的多西他賽，優選HPLC純度為90％～97％的多西他賽，一般指通過普通反應生成的未經純化處理的多西他賽，有機雜質包含了極性偏大的雜質(如附圖1中保留時間為7.9min和16.3min的雜質)和極性偏小的雜質(如附圖1中保留時間為35.6min和37.9min的雜質)，通常情況下所述多西他賽仍殘留了無機鹽、金屬離子等的存在。

本發明有益的技術效果為：