[發明專利]5-（2-羥基苯甲酰基）吡唑類化合物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201811038013.2
• 申請日: 2018-09-06
• 公開（公告）號: CN110878051B
• 公開（公告）日: 2023-01-24
• 發明（設計）人: 楊春皓;彭小峰;張小飛;譚村;魯云福;藍樂夫
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: C07D231/12
• 分類號: C07D231/12;C07D231/14;A61K31/415;A61P31/04;A61P31/10;A01N43/56;A01P1/00;A01P3/00
• 代理公司: 北京金信知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 劉鋒;鄭丹

本發明涉及一種5?(2?羥基苯甲酰基)吡唑類化合物，其具有式(I)所示的化學結構，本發明還提供了其制備方法及用途，其可以作為一種抗菌劑；主要對醫學上致病性耐藥細菌和真菌類植物病害具有活性。

技術領域

本發明涉及藥物化學或農業化學領域，具體地是涉及5-(2-羥基苯甲酰基) 吡唑類化合物或其藥學/農藥上可接受的鹽，以及它的制備方法和用途。所述的 5-(2-羥基苯甲酰基)吡唑類化合物可以用來抑制病原體，如細菌、真菌的繁殖，因此可能作為在病原體感染如細菌、真菌感染類的疾病的防治藥物或植物病害的農藥中有所運用。

背景技術

病原體(如細菌、真菌、病毒等)對動物、人類和自然界植物的危害眾所周知。

其中抗生素的耐藥是全世界的重大公共衛生問題。由于大多數細菌只含有一條染色體，因此細菌的復制繁殖比有絲分裂或減數分裂簡單。從整個抗生素的發展史來看，耐藥菌的出現往往比新抗生素的引入要快，一種新的抗生素引入臨床時，隨即就會產生相對應的耐藥菌。其中金黃色葡萄球菌(SA)是人類細菌主要感染者之一，它的致病范圍廣，包括從普通皮膚感染到深部致死性疾病。在過去的幾十年里，運用抗生素治療金黃色葡萄球菌感染對人類健康做出了巨大的貢獻。然而由于抗生素在各個領域中不合理以及不規范的使用，使得SA進化成一種耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)，它幾乎能對所有常見的抗生素產生耐藥性。目前臨床上常使用糖肽類抗生素治療MRSA，比如：萬古霉素，然而由于它的過度使用，也導致了耐萬古霉素的金黃色葡萄球菌(VRSA)出現。另外在 2000年上市的利奈唑胺(linezolid)、2003年上市的達托霉素以及后來上市的頭孢洛林、泰地唑胺以及達巴萬星等，雖然它們對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌有一定的作用，但是也會產生相對應的耐藥菌，而且已有的藥物存在不同程度的毒性，如萬古霉素的腎毒性和耳毒性，利奈唑胺會導致骨髓抑制、視神經病變、乳酸性酸中毒等，因此已有的抗菌藥物遠不能滿足臨床的需求。

生物膜的不斷進化是細菌耐藥的一個重要原因。如浮游細菌可以通過分泌胞外多糖形成生物膜，從而改變了其生物學特征，如營養代謝，分泌抗生素水解酶，膜通透性的改變等，最終使得細菌耐藥性大大增強。目前由生物膜引起的微生物耐藥性明顯增加，約65％的人類感染與生物膜有關，更有學者認為超過80％的人類感染中有微生物膜的形成。在醫療設備中的慢性感染的主要原因是生物膜引起的，并且對目前大多數抗生素都具有抗藥性。到目前為止并沒有一種專門針對生物膜的抗生物膜抑制劑，因此發展一種抗生物膜抑制劑可以用來改善由生物膜引起的感染。

吡唑是一類含有氮原子的五元雜環化合物，它是很多天然產物和小分子化學藥物的基本結構單位。吡唑類化合物具有抗癌、抗炎、抗菌、抗氧化和抗抑郁等多種生物活性。自從1883年Knott發現含吡唑環的安替比林具有鎮痛消炎及退熱作用以來，吡唑類化合物在農藥、醫藥領域得到了迅速的發展。在臨床上使用的減肥藥利莫那班(Rimonabant)、自由基清除劑依達拉奉(Edaravone)、消炎藥物塞來昔布(Celecoxib)和抗腫瘤藥物魯索替尼(Ruxolitinib phosphate)、克唑替尼(Crizotinib)、依魯替尼(Ibrutinib)等都含有吡唑環。另外，在農藥上，吡唑類化合物也扮演著非常重要的角色，其中有不少含吡唑環的農藥被開發出來。吡唑類化合物已成為了醫藥農藥研究中焦點之一。其中文獻Journal oftheIndian Chemical Society(1990),67(7),568-70.和Journal of Organic Chemistry(2008),73(12),4736-4739.等對酰基吡唑類化合物的合成也有所報道，但所有已報道的吡唑類化合物均未覆蓋和涉及本發明的化合物及其合成方法。

WO2017/011725披露了系列具有抗菌活性/抗生物膜活性的2-羥基苯甲酰基雜芳基類化合物，但該類化合物性質上在光、堿等條件下可能不夠穩定；因此本發明旨在得到成藥性更好的化合物，如活性更強、化合物更加穩定、水溶性更好、藥代性質更好或安全性窗口更大等，從而發展出新型的抗菌藥物或農藥。

發明內容