[發(fā)明專利]一種用于帕金森病治療的復(fù)方制劑的制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201811037047.X
• 申請(qǐng)日: 2018-09-06
• 公開（公告）號(hào): CN109125487A
• 公開（公告）日: 2019-01-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙旭萌
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 趙旭萌
• 主分類號(hào): A61K36/804
• 分類號(hào): A61K36/804;A61P25/16;C07C233/06;C07C231/06;C07C211/38;C07C209/62;C07C209/74;A61K31/13;A61K35/618;A61K35/646;A61K35/648;A61K35/64;A61K35
• 代理公司: 北京國翰知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11696
• 代理人: 呂彩霞

本發(fā)明公開了一種用于帕金森病治療的復(fù)方制劑的制備方法，包括1?乙酰胺基金剛烷制備、金剛烷胺制備、鹽酸金剛烷胺制備、復(fù)方制劑制備，其中，1?乙酰胺基金剛烷制備步驟為：將乙腈滴加至發(fā)煙硫酸中，加入鎳銠雙金屬催化劑和金剛烷，升溫反應(yīng)，冰鹽水稀釋、萃取、干燥，得1?乙酰胺基金剛烷。有益效果為：本發(fā)明使用氧化鋁負(fù)載的鎳銠雙金屬催化劑催化金剛烷的乙酰氨化反應(yīng)，鎳、銠之間協(xié)同作用，促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行，同時(shí)抑制副反應(yīng)的發(fā)生，提高目標(biāo)產(chǎn)物的收率；本發(fā)明避免使用溴素原料，避免了溴素對(duì)設(shè)備的腐蝕和對(duì)環(huán)境的污染，環(huán)保性好，條件溫和，工藝簡單，產(chǎn)品收率高；本發(fā)明制得的復(fù)方制劑可有效治療和緩解帕金森病。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及制藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其是涉及一種用于帕金森病治療的復(fù)方制劑的制備方法。

背景技術(shù)

帕金森氏病又稱震顫麻痹，是中老年人最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。震顫是指頭及四肢顫動(dòng)、振搖，麻痹是指肢體某一部分或全部肢體不能自主運(yùn)動(dòng)，包括運(yùn)動(dòng)障礙、震顫和肌肉僵直。隨著我國逐漸進(jìn)入人口老齡化社會(huì)，其發(fā)病率逐年升高，發(fā)病率隨年齡增長而逐漸增加，迄今為止臨床上尚無法根治帕金森病。

目前臨床上對(duì)于帕金森病的藥物治療常用復(fù)方左旋多巴或左旋多巴與其他輔助藥物聯(lián)合治療。左旋多巴是多巴胺的代謝前體,可以通過血腦屏障,進(jìn)入基底節(jié)后經(jīng)脫羧而成多巴胺,起著補(bǔ)充多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)缺乏的作用。但在應(yīng)用左旋多巴治療2～5年后,半數(shù)以上的病例開始體驗(yàn)到藥效的波動(dòng)性(開-關(guān)效應(yīng))。目前已上市的帕金森病治療藥仍不能滿足臨床需求，在整個(gè)治療過程中，沒有一種單一的治療方法完全有效。

有鑒于此，各國學(xué)者將研究的重點(diǎn)集中在如下兩個(gè)方面：(1)如何減輕左旋多巴制劑的毒副作用；(2)如何阻止或減緩黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的進(jìn)行性變性。近年來大量研究表明，對(duì)輕型帕金森病應(yīng)用中藥治療效果滿意，對(duì)中、重型帕金森病應(yīng)用中西醫(yī)結(jié)合治療，中醫(yī)藥不僅可以提高帕金森病的臨床療效，同時(shí)可降低化學(xué)合成藥物的副作用。

金剛烷胺是人工合成的飽和三環(huán)癸烷的氨基衍生物，具有較好的治療和預(yù)防病毒性感染的作用，同時(shí)對(duì)抗帕金森病具有一定的治療效果。金剛烷胺治療帕金森病的作用機(jī)制目前尚不清楚。研究提示可能有下述幾個(gè)方面：①促進(jìn)內(nèi)源性多巴胺的釋放，抑制突觸前膜對(duì)多巴胺的再攝取，從而增加突觸間隙的多巴胺含量；②抗膽堿能作用；③直接作用于多巴胺受體；④阻斷谷氨酸興奮性神經(jīng)毒性作用，因而可能還有神經(jīng)保護(hù)作用。

現(xiàn)有的工業(yè)生產(chǎn)方法是通過過量的溴和金剛烷溴代再與尿素反應(yīng)來制備的。然而溴價(jià)格較貴，腐蝕性較強(qiáng)而且難以回收，環(huán)境污染嚴(yán)重，不適用于大規(guī)模的推廣使用。

硝基還原合成金剛烷胺，有報(bào)道用辛烷基紫精還原1-硝基金剛烷，反應(yīng)2小時(shí)后，金剛烷胺產(chǎn)率34％，反應(yīng)24小時(shí)轉(zhuǎn)化率100％，金剛烷胺產(chǎn)率98％。此方法雖然產(chǎn)率高，但反應(yīng)時(shí)間較長，對(duì)其大規(guī)模推廣使用仍有較大影響。

有報(bào)道以金剛烷為初始原料，用三氯乙烷為溶劑，在三氯化鋁存在下與三氯化氮進(jìn)行胺化反應(yīng)，經(jīng)鹽酸水解成鹽、精制得到鹽酸金剛烷胺，收率約45-50％。此路線工藝相對(duì)簡單，但是使用的三氯化氮為劇毒品，其具有刺激性強(qiáng)、極不穩(wěn)定、易爆炸，工業(yè)化生產(chǎn)盡量避免使用。

現(xiàn)有技術(shù)如授權(quán)公告號(hào)為CN 101768085 B的中國發(fā)明專利，公開了一種降低成本，減少污染合成金剛烷胺的方法，首先是NO₂-O₃的硝化，原料金剛烷與二氧化氮在低溫條件下通臭氧反應(yīng)，二氯甲烷為溶劑，反應(yīng)結(jié)束后堿洗，將有機(jī)相洗滌至中性，無水硫酸鈉干燥后旋蒸得到產(chǎn)物1-硝基金剛烷；接著在氮?dú)猸h(huán)境下，將催化劑FeO(OH)和上述步驟得到的產(chǎn)物1-硝基金剛烷加入到另一種溶劑中，加熱；向混合溶液中滴加水合肼；反應(yīng)結(jié)束后，混合液過濾除去固體；再將濾液旋蒸，制得金剛烷胺粗產(chǎn)物；最后將金剛烷胺粗產(chǎn)物加濃鹽酸反應(yīng)后用二氯甲烷或乙酸乙脂萃取，取鹽酸層加氫氧化鈉堿化，過濾，干燥得到金剛烷胺純品。但是該金剛烷胺的收率低，副產(chǎn)物多，低溫通臭氧的操作不適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容