[發明專利]聚氨酯及聚氨酯、ROS響應聚氨酯載藥膠束的制備方法

有效

• 申請號: 201811022850.6
• 申請日: 2018-09-03
• 公開（公告）號: CN109180902B
• 公開（公告）日: 2020-01-14
• 發明（設計）人: 成煦;許峻槐;王海波;杜宗良;杜曉聲
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: C08G18/66
• 分類號: C08G18/66;C08G18/48;C08G18/32;A61K9/107;A61K31/337;A61K31/704;A61K41/00;A61K47/59;A61P35/00
• 代理公司: 51250 成都時譽知識產權代理事務所(普通合伙)
• 代理人: 陳千

本發明公開了聚氨酯及聚氨酯、ROS響應聚氨酯載藥膠束的制備方法，將疏水藥物與制得的聚氨酯固體溶解于二甲基亞砜溶液中，在劇烈攪拌下,緩慢滴加入去離子水，繼續攪拌，攪拌結束后裝入MW=3500的透析袋中，透析2天，透析去除未包載的疏水藥物，最后得到穩定的具有近紅外光響應光熱療法與藥物協同作用的ROS響應聚氨酯載藥膠束。本發明中的聚氨酯載藥膠束制備方法簡單新穎，以及新型的光動力治療的光敏劑?釕配合物與之前報道過的藥物載體比較，該載體將其鍵合入了聚合物主鏈在受到近紅外刺激前更穩定，一經引發便可實現藥物的有效釋放及腫瘤細胞的治療。

技術領域

本發明涉及高分子領域，具體是聚氨酯及聚氨酯、ROS響應聚氨酯載藥膠束的制備方法。

背景技術

近年來，光動力治療(Photodynamic therapy,PDT)由于其具有不良反應小、并發癥少及無耐藥性等優點而獲得越來越多的關注。腫瘤光動力治療是利用特定波長的光激發腫瘤組織已攝入的光敏劑，激發態的光敏劑將其能量傳遞給周圍的基態氧分子，從而獲得單線態氧或者其他活性氧，并通過活性氧以誘導細胞凋亡的方式殺死腫瘤細胞，以此達到治療目的。與傳統放射治療相比，用于光動力治療的激發光源是非電離的，對正常組織和細胞沒有傷害；與傳統化療相比，光敏劑本身在沒有光線照射的條件下毒性很低，對身體的毒副作用非常小。更為重要的是，該方法可以對腫瘤進行反復治療，腫瘤細胞不會產生耐藥性。聯合光動力治療以及協同增強的藥物治療不僅可以誘導腫瘤細胞損傷，而且還能激活機體的免疫系統對殘留在原位或擴散的腫瘤細胞進行識別、捕捉和破壞，這為腫瘤治療提供了新的思路和方法。如何實現藥物在組織、細胞層次上的有效傳遞，解決藥物載體在傳輸過程中的穩定性和在腫瘤細胞內快速釋放這一對矛盾是提高癌癥治療效果的關鍵問題，將直接影響到腫瘤的治療效果，造成現有技術存在藥物運輸過程中的過早釋放，以及釋放的時機不對等技術問題。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術的不足，提供一種聚氨酯及聚氨酯、ROS響應聚氨酯載藥膠束的制備方法，以至少達到基于聚合物前體藥物構建近紅外光響應性控制釋放系統用于防止藥物運輸過程中的過早釋放，并在時間和空間上實現藥物智能釋放。

本發明的目的是通過以下技術方案來實現的：聚氨酯，其結構式為，

其中x、y、z為聚合度，獨立地為10-100。

聚氨酯的制備方法，包括如下步驟：

S1.將2,2'-聯吡啶-4,4'-二甲酸溶解在乙醇中，加熱后滴加濃硫酸，保溫后冷卻至室溫，加入乙酸乙酯和去離子水萃取，制得白色固體2,2'-聯吡啶-4,4'-二甲酸乙酯(式Ⅰ)，

S2.將S1中制得的2,2'-聯吡啶-4,4'-二甲酸乙酯(式Ⅰ)溶解于甲醇中，再加入硼氫化鈉，在回流后將溶劑旋蒸至完全干燥，然后使用硅膠柱提純，制得白色固體2,2'-聯吡啶-4,4'-二甲醇(式Ⅱ)，

S3.將S2中制得的白色固體2,2'-聯吡啶-4,4'-二甲酸醇(式Ⅱ)與二氯三(1,10-菲羅啉)釕(II)在甲醇中配位制得雙羥基釕配合物(式Ⅲ)，

S4.將2-巰基乙醇溶解在丙酮中，加入無水三氯化鋁，回流后將其旋蒸干燥，然后使用硅膠柱提純該產物，最后得到二羥基酮縮硫醇(式Ⅳ)，

S5.將S3中得到的二羥基釕配合物(式Ⅲ)、S4中得到的二羥基酮縮硫醇以及聚乙二醇在100℃的條件下抽真空，去除痕跡的水，然后加入異佛爾酮二異氰酸酯，再加入催化劑二月桂酸二丁基錫反應，然后再加入甲醇進行封端，結束后在乙醚中析出，得到淡黃色聚氨酯固體(式Ⅴ)。