[發明專利]呋喃銨鹽順反異構體轉化的方法

在審

• 申請號: 201810996449.6
• 申請日: 2018-08-29
• 公開（公告）號: CN109053645A
• 公開（公告）日: 2018-12-21
• 發明（設計）人: 宋道淮;王輝;代建建;楊兆鈺
• 申請（專利權）人: 山東金城柯瑞化學有限公司
• 主分類號: C07D307/54
• 分類號: C07D307/54
• 代理公司: 青島發思特專利商標代理有限公司 37212
• 代理人: 耿霞

本發明屬于醫藥中間體制備技術領域，具體的涉及一種呋喃銨鹽順反異構體轉化的方法。將呋喃銨鹽反式異構體(E)?SMIA首先溶解于有機溶劑中，再與催化劑在有機溶劑中進行異構化反應，即將(E)?SMIA轉變成為呋喃銨鹽的順勢異構體(Z)?SMIA。本發明工藝實施過程中催化劑可反復循環利用，實驗驗證催化劑循環使用101次后，產品轉化率未見降低，催化劑結構未觀察到變化跡象；操作過程簡單，轉化過程中不添加任何添加劑，不產生任何其他的三廢，生產工藝綠色環保。

技術領域

本發明屬于醫藥中間體制備技術領域，具體的涉及一種呋喃銨鹽順反異構體轉化的方法。

背景技術

呋喃銨鹽(化學名稱：(Z)-2-甲氧亞氨基-2-(呋喃-2-基)乙酸銨)為頭孢類抗生素頭孢呋辛重要的中間體，在現有呋喃銨鹽的制備工藝過程中，大約有10％-15％的反式異構體副產物—(E)-2-甲氧亞氨基-2-(呋喃-2-基)乙酸氨生成，以及在精制過程中，尚有少量的呋喃銨鹽產品—(Z)-2-甲氧亞氨基-2-(呋喃-2-基)乙酸銨混入反式異構體副產物中，形成了棕黑色的廢液。該廢液的生成不僅降低了呋喃銨鹽產品的收率，而且更為嚴重的是其存在的氣味大、不易處理的環保問題。

專利《一種利用光化學反應反應器從呋喃銨鹽廢渣液中回收呋喃銨鹽產品的方法》中，公開了將呋喃銨鹽廢渣液直接加入到光化學反應器中，利用光化學反應所產生的紫外線的輻射作用，為反式異構體中的甲氧亞胺基中的C＝N-OR鍵提供能量，使其在空間位置上發生構型反轉。結果生成與原來的反式副產物—(E)-2-甲氧亞氨基-2-(呋喃-2-基)乙酸銨構型相反的物質，即順式的呋喃銨鹽產品—(Z)-2-甲氧亞氨基-2-(呋喃-2-基)乙酸銨的方法。所得的呋喃酮酸再進一步與甲氧銨鹽等進行反應，得到呋喃銨鹽產品；該方法雖然最終可以從呋喃銨鹽廢渣中得到呋喃銨鹽產品，但卻存在如下缺陷：首先，光化學反應器目前還只能作為實驗教學儀器使用，能夠制造的體積最大只有5升，容積太小，由于紫外線的防護方面的困難，目前還沒有實現工業化；其次反式產品在母液的濃縮過程中，受到加熱，導致反式異構體有所增加，與減少反式異構體產物的初衷相矛盾，增加了分離的難度，也造成了能源的浪費。

專利CN107011299A中，公開了一種從呋喃銨鹽廢液中回收呋喃銨鹽的方法，包括：呋喃銨鹽廢渣液在溶劑、催化劑的條件下反應，得到呋喃銨鹽；所述催化劑選自金屬氯化鹽、金屬硫酸鹽、金屬硝酸鹽、磷酸氫鹽、金屬氧化物、無機酸、有機酸和無機堿中的一種或幾種；所述金屬選自鈉、鉀、鈣、鎂、鋁、鋅、鐵和鈷中的一種或幾種；所述反應溫度為50～150℃。該發明將呋喃銨鹽廢渣液在特定的催化劑體系、特定溫度和溶劑存在條件下反應，實現一步法將(E)-式呋喃銨鹽直接翻轉為(Z)-式呋喃銨鹽，最終得到熱力學穩定的呋喃銨鹽產品。但該發明仍然存在以下缺陷：首先是一次轉化率低，轉化率只有59％-72％，導致產物與原料的分離難度增大，后處理工藝復雜；二是所得產品的反式異構體含量偏高，質量差，達不到呋喃銨鹽產品的質量標準要求；三是所用催化劑為路易斯酸金屬鹽，金屬離子在反應體系以“裸”離子的形式存在，很容易混入到呋喃銨鹽產品中，導致產品重金屬含量超標。因此該工藝所的產品收率低、質量差，其工藝運行的安全可靠性還存在著一定的風險，不適合大規模的工業化生產。

本發明研制一種呋喃銨鹽生產過程中產生的反式異構體直接轉化為順勢產品的工藝方法。呋喃銨鹽生產過程中，在生成對人體有用的醫藥中間體-順勢呋喃銨鹽產品的同時，還發生一種平行副反應而生成一種反式的呋喃銨鹽副產物，該副產物大約占總合成量的15％左右。這部分反式副產物在生產過程中，目前的處理方法是將其分到二氯廢渣殘液中，氣味大，對環境污染嚴重。

發明內容

本發明的目的是克服現有技術的不足，提供一種呋喃銨鹽順反異構體轉化的方法。采用一種異構化轉化催化劑技術，實現工業化規模的將呋喃銨鹽生產過程中產生的反式副產物全部轉化為順式產品，轉化率高，操作過程簡單，轉化過程中不產生任何三廢，生產工藝綠色環保。