[發明專利]一種細辛腦藥物組合物及其在防治神經退行性疾病方面的應用

在審

• 申請號: 201810946961.X
• 申請日: 2018-08-20
• 公開（公告）號: CN110840866A
• 公開（公告）日: 2020-02-28
• 發明（設計）人: 毛聲俊;歐蘇;金輝
• 申請（專利權）人: 成都新睿泰康科技有限公司
• 主分類號: A61K31/09
• 分類號: A61K31/09;A61K47/02;A61K47/38;A61K47/20;A61K47/10;A61P25/28;A61P25/16
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本發明技術方案提供了一種細辛腦藥物組合物及其在防治神經退行性疾病方面的應用，該組合物是以細辛腦為藥理活性成分，加上藥學上常用的堿性物質和其他輔料組成。該組合物可通過適宜的藥劑學技術制備成片劑、膠囊劑、顆粒劑及干混懸劑等固體制劑，其可增強細辛腦在酸性溶液中的穩定性，進而可顯著提高細辛腦的溶出度與口服生物利用度，可用于臨床預防和/或治療包括阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)、帕金森病(Parkinson′s disease，PD)在內的神經退行性疾病，屬于生物醫藥領域。

技術領域

本發明公開了一種含細辛腦(α-細辛腦和/或β-細辛腦)的藥物組合物及其在防治神經退行性疾病方面的應用。其特征是該組合物由細辛腦、堿性物質及其他藥用輔料組成，該組合物可提高細辛腦在酸性溶液中的穩定性，還可顯著改善口服給藥制劑的溶出度與生物利用度。本發明藥物組合物可用于預防和/或治療包括阿爾茨海默病(Alzheimer′sdisease，AD)、帕金森病(Parkinson′s disease，PD)在內的神經退行性疾病，屬于生物醫藥領域。

背景技術

細辛腦，化學名為2，4，5-三甲氧基-1-丙烯基苯，系中藥石菖蒲的主要有效成分，具有平喘、止咳、祛痰、鎮靜、解痙、抗驚厥等作用。平喘：本品可對抗組胺、乙酰膽堿，緩解支氣管痙攣；止咳：對咳嗽中樞具有較強的抑制作用；祛痰：本品可使氣道分泌物增加，稀釋痰液；鎮靜：可顯著降低自發活動而無抑制作用；解痙：類似氨茶堿，有松弛支氣管平滑肌的作用；抗驚厥：細辛腦能提高大腦皮層的點刺激閾，抑制電刺激的突觸傳導及癇性放電。對癲癇大發作有顯著療效。細辛腦有兩種同分異構體，分別為順式(β-細辛腦，CAS：5273-86-9)與反式(α-細辛腦，CAS：2883-98-9)構型。

市售細辛腦(主要活性成分為α-細辛腦，英文名稱α-asarone)劑型有注射劑、片劑和膠囊劑。其中，注射劑用于支氣管炎、肺炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)的治療；片劑的適應證為支氣管炎和支氣管哮喘；膠囊劑則用于控制癲癇大發作。細辛腦屬生物藥劑學分類(BCS分類)II類藥物，其溶解度低、滲透性強，溶出為吸收的限速步驟。細辛腦片劑與膠囊劑的生物利用度低，僅為3％～5％^[1]。為提高細辛腦口服制劑的生物利用度，文獻報道采用環糊精進行包合，提高了其溶出速率，但在穩定性研究中發現有晶體析出，形成的包合物不夠穩定^[2]。對比文獻1(專利申請號：200510073286.0一種細辛腦口腔崩解片及其制備方法)采用溶劑溶解主藥，進而制粒或直接壓片，其技術方案中采用有機溶劑溶解主藥，對制劑生產車間的環保與防爆要求嚴苛，實際應用存在困難；由于細辛腦原料藥脂溶性強、溶解度低，直接壓片法難以提高溶出度。對比文獻2(專利申請號：200910089567.X一種低熔點藥物固體分散體的制備方法)采用將所有輔料一次性加入，由于混合物料熔點低，藥粒間易發生粘連，壓片時易發生粘沖現象，亦難以實現工業化生產。

發明內容

發明人經研究發現，細辛腦在酸性溶液中(pH＜3.5)易發生降解，這是導致其生物利用度低的重要原因之一。據此，發明人曾嘗試使用腸溶片、腸溶膠囊、腸溶顆粒等技術，以期改善其在酸液中的穩定性，進而提高生物利用度。由于上述腸溶包衣等技術使得藥物溶出存在時滯效應，口服給藥后難以迅速達到有效血藥濃度，不能滿足臨床需要。據此，我們創造性地設想，如在細辛腦藥物組合物中加入堿性物質，其可通過中和胃酸使細辛腦保持穩定；同時藥物口服后在胃部即可快速溶出而被吸收，將有助于其迅速發揮藥效。