[發明專利]一類細胞周期依賴性激酶的降解劑、其制備方法、藥物組合物及其用途在審
| 申請號： | 201810943251.1 | 申請日： | 2018-08-17 |
| 公開（公告）號： | CN110835345A | 公開（公告）日： | 2020-02-25 |
| 發明（設計）人： | 陳小華;李佳;馮序樂;周宇波;田洪濤;張凱祥;王培培 | 申請（專利權）人： | 中國科學院上海藥物研究所 |
| 主分類號： | C07D487/04 | 分類號： | C07D487/04;C07D473/00;C07D471/04;A61P35/00;A61P35/02;A61K31/519;A61K31/52;A61K31/53;A61K31/4545 |
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| 地址： | 201203 上海*** | 國省代碼： | 上海;31 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 一類 細胞周期 依賴性 激酶 降解 制備 方法 藥物 組合 及其 用途 | ||
1.一種通式(I)所示的化合物、其互變異構體、對映體、非對映體、消旋體、代謝前體、可藥用的鹽、酯、前藥或其水合物：
其中，選自以下基團：
所述G1、G2、G3各自獨立地任選自–C(Rb1)＝或–N＝；其中Rb1選自氫、鹵素和C1-4烴基；
Z為–CH2–或–C(＝O)–；
Ra1為氫、氟或甲基；
Ra2為氫或甲基；
Rc1為氫或氟；
Ra3、Ra4、Ra5各自獨立地為氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、氨基、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的C2-6烷羰基，其中所述取代是指被如下一種或多種取代基所取代：鹵素、羥基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、羥C1-6烷基、C3-10環烷基、含有1-3個選自N、O和S原子的3-6元雜環基；
X為–O–、–NH–、–CH2–、–NH–CO–、–CO–NH–、–CO–、–CH＝CH–、-C≡C-、–CO–NH–S(O)2–、–NH–CO–NH–、–NH–CO–O–、–OCONH–、–SO2–、––SO2NH–、–NHSO2–、或者X不存在；
L選自–(CH2)m1–(OCH2CH2)m2–、–(CH2OCH2)m3–、–(CH2)m4–W1-(CH2)m5–、–(CH2)m4–W2-(CH2CH2O)m6–(CH2)m7–，其中，W1、W2各自獨立選自-O-、-CH2-、五元雜芳環、六元雜芳環、C3-10烷基環或3-6元雜烷基環；
m1為0，1，2，3，4，5，6，7，8，9或10；
m2為0，1，2，3，4，5或6；
m3為0，1，2，3，4或5；
m4為0，1，2，3，4或5；
m5為0，1，2，3，4，5或6；
m6為0，1，2，3或4；
m7為0，1，2，3，4，5，6或7；
Y為–CH2–、–CH＝CH–、-C≡C-、–O–、–NR2a–、–CO–NR2b–、–NR2c–CO–CH2O–、–NR2d–CO–CH2NR2e–或者Y不存在，其中–CO–NR2b–、–NR2c–CO–CH2O–、–NR2d–CO–CH2NR2e–與L連接的形式分別為–L–CO–NR2b–、–L–NR2c–CO–CH2O–、–L–NR2d–CO–CH2NR2e–；其中所述R2a、R2b、R2c、R2d、R2e各自獨立地任選自氫或者C1-C4烴基；
選自C6-12芳基、5-8元環烷基、含有1-3個選自N、O和S的雜原子的5-8元雜環基或雜芳基、5-8元環烷基并C6-12芳基、含有1-3個選自N、O和S的雜原子的5-8元雜環基或雜芳基并C6-12芳基；
R4選自氫原子、鹵素、C1-6烷氧基、氰基、氨基、硝基、C1-6烷基、C3-10環烷基、5-8元雜環基、C6-10芳基、5-6元雜芳基、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR6、-NR7R8、其中所述的烷基或烷氧基任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、C1-C6烷氧基、氰基、硝基取代基所取代；
R5、R6、R7和R8各自獨立地選自氫原子、C1-6烷基、C3-10環烷基、5-8元雜環基、C6-10芳基或5-8元雜芳基，其中所述的烷基、環烷基、芳基或雜芳基任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、C1-C6烷氧基、氰基、硝基取代基所取代；
n為0，1，2，3，4；
R1為氫、氘或者CH3；
其中X1-X7各自獨立地為C或者N，優選地，X1-X7所在的五元環并六元環與R2、R3和E所組成的結構選自：
R2為氫或者取代或未取代的C1-8烴基，其中所述取代是指被選自如下的一種或多種取代基所取代：鹵素、氰基、硝基、羥基和氨基；
E選自–O–、–CO–NH–、–NH–CO–、–O–CH2–、–CO–NH–CH2–、–NR6–、–NR6–CH2–、–CH2–NR6–、–S–、–CH(OH)–或–CH2–；優選地E選自–O–或–NH–；
R3選自取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的C2-6烷羰基，其中所述取代是指被如下一種或多種取代基所取代：鹵素、羥基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、羥C1-6烷基、C3-10環烷基、含有1-3個選自N、O和S原子的3-8元雜環基。
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