[發明專利]一種高效立體選擇性的構建α-和β-糖苷鍵的方法

在審

• 申請號: 201810935180.0
• 申請日: 2018-08-16
• 公開（公告）號: CN108929346A
• 公開（公告）日: 2018-12-04
• 發明（設計）人: 柴永海;吳瓊瓊;楊杰;張琦
• 申請（專利權）人: 陜西師范大學
• 主分類號: C07H9/04
• 分類號: C07H9/04;C07H1/00
• 代理公司: 西安永生專利代理有限責任公司 61201
• 代理人: 高雪霞

本發明公開了一種高效立體選擇性的構建α?和β?糖苷鍵的方法，該方法利用新型的鹵代劑，將Kdo烯糖等烯糖類糖基供體與不同的糖基受體偶聯，鹵代劑和路易斯酸在有機溶劑中解離出鹵正離子，糖基供體形成環鹵鎓正離子，然后糖基受體從環鹵鎓正離子背面進攻，即反式加成，發生S_N2反應，高效立體選擇性的構建α和β?糖苷鍵。該方法中使用了催化劑量的路易斯酸，對比已有方法，條件溫和，對一些酸性敏感有較好的耐受性，產物收率高，立體選擇性好，并且利用光照脫鹵，避免了有毒試劑的使用，溫和高效的得到α?和β?糖苷鍵。本發明方法不僅適用于Kdo烯糖，也適用于葡萄糖烯糖、半乳糖烯糖、甘露糖烯糖等。

技術領域

本發明屬于糖的合成技術領域，具體涉及利用新型的鹵代劑，以烯糖為糖基供體，光照脫鹵，高效立體選擇性的構建α-和β-糖苷鍵的方法。

背景技術

Kdo(3-脫氧-D-manno-2-辛酮糖酸)是革蘭氏陰性菌細胞壁中脂多糖的重要組成成分，它也是細菌生長和其毒性的重要因素。天然Kdo糖苷有α、β兩種構型，化學合成Kdo糖苷對研究和發展相應的抗菌疫苗、抗菌藥物以及免疫學研究具有重要作用。

Kdo糖苷鍵的合成必須面對三點困難：1)Kdo的C1位吸電子基團羰基，使Kdo糖基供體的反應活性被削弱，從而導致成苷反應進行困難；2)Kdo是 3-脫氧糖，在反應過程中容易發生E1消除反應，從而與受體成苷形成競爭，導致成苷產率下降；3)Kdo的C3位沒有羥基，不能形成典型的鄰基參與作用，不能有效地控制Kdo糖苷鍵的立體構型。因此Kdo糖苷鍵的構建是Kdo 領域里極具挑戰性的工作，發展新型高效的立體成苷方法是十分必要的。

1989年，Ogawa和Ito用PhSeOTf活化糖烯供體，由高度親電的苯基硒基三氟甲磺酸酯產生，在Kdo的C3位引入苯硒基，進而與受體反應得到高α選擇性產物，再經偶氮二異丁腈和三丁基氫化錫還原得到Kdo苷。該法得到了高α選擇性產物，但卻用到了環境不友好的Bu₃SnH。

1900年，K.Achiwa小組用2倍當量的PhSCl，避光的條件下反應一天，在Kdo的C3位引入苯硫基，通過鄰基參與作用控制立體構型，再經偶氮二異丁腈和三丁基氫化錫還原得到Kdo苷。該方法避免了消除副產物，但同樣到了環境不友好的Bu₃SnH。

3-碘-Kdo氟代糖作為糖基供體，構建Kdo糖苷鍵的方法是由Paul Kosma 小組發展起來的。這種供體可由Kdo糖烯制備：首先Kdo糖烯在NIS和AcOH 作用下，再經氫氟酸吡啶鹽處理以較高收率得到了3-碘-Kdo氟代糖供體，并且其構型為單一α構型，這避免了傳統的Kdo氟代糖制備時伴隨大量烯糖生成的問題。這種供體相對穩定，并且在C3位直立鍵引入了碘，成苷反應過程中可以控制其立體化學，主要生成α構型產物，并極大程度抑制了消除副反應，得到了偶聯產物后再將其與過氧化月桂酰在環己烷中回流反應脫除碘原子，這避免了使用Bu₃SnH這類有毒的錫試劑。該方法可以很好的應用在合成α-(2→4)及α-(2→8)Kdo低聚糖方面，但延長了反應路線。Kdo氟代糖的穩定性好，易儲存，但反應卻需要化學計量的Lewis酸活化，致使反應底物中的酸敏感基團易被破壞，并且在反應過程中會產生大量消除副產物，造成供體的浪費。

2006年，Takahashi,T小組用全芐基保護的Kdo糖烯在1.5倍當量的NIS 和1.0倍當量的TfOH作用下主要得到α構型產物，選擇性α/β＝92/8。

2014年，Kwok-Kong Tony Mong等人以雙異亞丙基保護的Kdo烯糖為供體，在NIS和TMSOTf的活化下供體與受體反應得到β選擇性產物。在該反應中NIS活化供體時受到供體β面異亞丙基的阻礙作用，從而選擇在α面活化雙鍵形成中間體，受體進攻中間體的β面得到β構型產物，C3位的碘在AIBN 和Bu₃SnH還原下脫除，最終得到β-Kdo糖苷。

發明內容