[發明專利]電荷翻轉型聚合物膠束、載藥膠束及其制備方法

有效

• 申請號: 201810934469.0
• 申請日: 2018-08-16
• 公開（公告）號: CN109134778B
• 公開（公告）日: 2021-03-09
• 發明（設計）人: 周慶翰;屈婧
• 申請（專利權）人: 西南民族大學
• 主分類號: C08F283/04
• 分類號: C08F283/04;C08F222/38;A61K47/34;A61K9/107
• 代理公司: 成都科海專利事務有限責任公司 51202
• 代理人: 唐麗蓉

本發明公開了一種電荷翻轉型聚合物膠束、載藥膠束及其制備方法，含保護基的堿性聚氨基酸和含保護基的酸性聚氨基酸在BACy交聯劑的交聯作用下發生交聯反應得到交聯聚合物，然后對其進行水解，使交聯聚合物中堿性聚氨基酸和酸性聚氨基酸分別脫去保護基，最終得到由帶正電聚氨基酸和帶負電聚氨基酸交聯在一起構成具有三維網狀結構的電荷翻轉型聚合物膠束。該電荷翻轉型聚合物膠束及載藥膠束不僅具有較好的結構穩定性、生物相容性、長期毒性小等優點，而且還具有還原響應性和pH響應性雙重響應特性，能夠實現膠束在腫瘤細胞中的長期蓄積及高滲透，并提高藥物釋放效率。

技術領域

本發明屬于藥物載體及其制備技術領域，涉及具有還原響應性、pH響應性的聚合物膠束以及具有腫瘤細胞微環境響應性的載藥膠束，尤其涉及一種電荷翻轉型聚合物膠束以及基于該電荷翻轉型聚合物膠束的載藥膠束及其制備方法。

背景技術

聚合物膠束是由兩親性聚合物在水溶液中自組裝形成的納米粒子，粒徑一般為10～200nm，可通過實體瘤的高通透性和滯留EPR效應(enhanced pemeability andretention effect)，在腫瘤區域聚集。同時，聚合物膠束不僅可利用疏水內核包載藥物分子，而親水外殼又能使其在水溶液中穩定分散，因此，聚合物膠束在抗癌藥物傳遞中被廣泛的應用。然而，要完成藥物在體內的傳遞，聚合物膠束作為載體不僅需具有優良的生物相容性，更重要的是需要其在血液循環輸送、腫瘤蓄積、腫瘤滲透以及藥物釋放等各個環節中都表現出優良的性能。而載體的表面性質是決定聚合物膠束藥物傳遞系統在上述各個環節中的性能是否優良的主要因素。

由于不同傳遞環節中生理環境對納米粒子表面性質要求不同，導致傳統聚合物膠束在藥物傳遞過程中往往顧此失彼，難以發揮最佳效能，其主要體現在以下幾個方面：(1)生物相容性差。傳統的聚合物載藥膠束結構中為了增加其生物相容性，其外殼往往需使用親水性的合成材料，如聚乙二醇(PEG)等。PEG雖然被廣泛應用于各類生物材料，但其在體內的長期毒性等問題尚未解決，如在大部分生化溶液中以及35℃以上時抗蛋白吸附功能會降低；鹽溶液中的PEG化材料只有在低于臨界溶解溫度時才能形成穩定的納米粒子。(2)血液循環穩定性不佳。傳統的聚合物載藥膠束通常利用線性聚合物制備而成，雖然具有制備工藝簡單、納米粒子結構清楚等優點，但其在體內血液循環時的穩定性較差，當聚合物載藥膠束進入人體后，不僅會被體液稀釋，而且容易受到溫度、pH值和血液中生物分子等因素的影響，使膠束結構發生崩解，出現藥物提取釋放等現象，不能滿足體內長循環穩定性要求。(3)腫瘤蓄積和滲透性差，血液中血清蛋白呈負電性，而實體瘤組織間液呈弱酸性環境(pH值在5.7～7.8 之間)。為了使藥物載體發揮最佳效果，需要聚合物載藥膠束在血液中帶負電，以抑制它們與正常細胞和組織的作用，同時需要保證聚合物載藥膠束到達腫瘤細胞或癌細胞內轉變為帶正電，以增加其對腫瘤的蓄積和滲透能力。然而傳統聚合物載藥膠束的表面性質不易控制，難以實現表面電荷的可控翻轉，從而降低了聚合物膠束向腫瘤的蓄積和滲透性，減小了抗癌藥物進入細胞核的效率；(4)藥物釋放效率低。研究發現，腫瘤細胞與正常細胞具有不同的內部微環境條件，如溫度、pH值及GSH含量等，而傳統聚合物載藥膠束無法實現環境響應性，不能對腫瘤細胞內部特殊微環境的刺激進行應答，從而導致載藥膠束在細胞內不能高效可控釋藥，致使藥物遞送效率偏低，影響抗腫瘤治療效果。

發明內容

針對目前作為藥物載體的聚合物膠束存在的生物相容性差、血液循環穩定性差、腫瘤蓄積和滲透性差、不具有環境響應性等問題，本發明的首要目的是提供一種電荷翻轉型聚合物膠束及其制備方法，該方法能夠制備出生物相容性好、毒副作用低、且腫瘤細胞微環境響應效率高的雙重響應性(還原響應性和pH響應性)聚合物膠束。

本發明的次要目的是基于上述電荷翻轉型聚合物膠束，提供一種電荷翻轉型聚合物載藥膠束及其制備方法，該方法能夠制備出含聚氨基酸、同時兼具還原響應性和電荷翻轉型的雙響應性聚合物載藥膠束。