[發(fā)明專利]一種大豆苷元長循環(huán)脂質(zhì)體口服凍干制劑及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810930671.6
• 申請日: 2018-08-15
• 公開（公告）號: CN108836944B
• 公開（公告）日: 2020-07-10
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 劉紅;王俏;陳勇;陳一楨;唐蘭如;張文娟;秦吟;劉文錦
• 申請（專利權(quán)）人: 湖北大學(xué)
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K9/127;A61K47/24;A61K47/28;A61K31/352;A61P9/12
• 代理公司: 武漢開元知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 42104
• 代理人: 徐紹新

本發(fā)明公開了一種大豆苷元長循環(huán)脂質(zhì)體口服凍干制劑，它由以下重量配比的成分組成：大豆苷元1?10％、蛋黃磷脂30?65％、膽固醇5?20％、DPPE?MPEG2000 1?10％、增溶劑1?10％、凍干保護(hù)劑15?40％。本發(fā)明提供的大豆苷元脂質(zhì)體凍干制劑具有較高的包封率、較低的粒徑和PDI分散指數(shù)，產(chǎn)品性狀穩(wěn)定，溶解性能好，貯存期長，藥物不僅在體內(nèi)能緩慢釋放，而且具有較高的生物利用度高，能夠增加藥效，減少毒副作用，從而為臨床提供了更加安全、有效的大豆苷元新劑型。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種大豆苷元長循環(huán)脂質(zhì)體口服凍干制劑，本發(fā)明還涉及該制劑的制備方法。

背景技術(shù)

大豆苷元為異黃酮類化合物，主要存在豆科植物如大豆或葛根中，大豆苷元可對高血壓引起的頭痛、頭暈、等癥狀有明顯的療效，尤以緩解頭痛為顯著，除此之外還具有抗心律失常，雌激素樣活性，抗癌及其對癌細(xì)胞的分化誘導(dǎo)作用。大豆苷元呈平面分子結(jié)構(gòu)，難溶于水，口服后存在很強(qiáng)的首過效應(yīng)，導(dǎo)致原形藥在血漿中濃度很低，口服生物利用度較差。

脂質(zhì)體因其生物學(xué)和技術(shù)優(yōu)勢而受到重視，并且被認(rèn)為是迄今已知的最成功的藥物載體系統(tǒng)。已經(jīng)有超過10個FDA批準(zhǔn)的脂質(zhì)體藥物。脂質(zhì)體能夠提高水溶性與穩(wěn)定性差的藥物的跨膜能力與口服生物利用度。長循環(huán)脂質(zhì)體跟傳統(tǒng)脂質(zhì)體相比在于脂質(zhì)體表面含有天然或合成聚合物修飾(如聚乙二醇PEG)，PEG鏈通過在脂質(zhì)體表面上構(gòu)建保護(hù)性親水膜來保護(hù)脂質(zhì)體免于單核吞噬系統(tǒng)細(xì)胞。它們的存在阻止了脂質(zhì)體與其它分子如各種血清成分的相互作用，從而延長藥物在體內(nèi)的駐留時間，提高半衰期和生物利用度。

目前已有大豆苷元微球、β-環(huán)糊精納米粒、固體脂質(zhì)納米粒等新劑型的研究報道，但未見大豆苷元長循環(huán)脂質(zhì)體口服凍干制劑的研究，已研究的大豆苷元口服制劑雖種類繁多,但是其口服生物利用低的難題依然沒有完全解決，，限制了大豆苷元的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的在于提供一種大豆苷元長循環(huán)脂質(zhì)體口服凍干制劑，該制劑具有緩釋效果，能夠延長大豆苷元在體內(nèi)的駐留時間，延長半衰期，提高血藥濃度，提高生物利用度，從而提高藥效，減少毒副作用，減少服藥次數(shù)，提高患者順應(yīng)性。

上述目的是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的。

一種大豆苷元長循環(huán)脂質(zhì)體口服制劑，由以下重量配比的成分組成：

優(yōu)選地，所述成分的重量配比是：

最佳地，所述成分的重量配比是：

所述增溶劑為15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯(Kolliphor HS15)或聚氧乙烯蓖麻油或吐溫80，優(yōu)選為15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯。

所述凍干保護(hù)劑由甘露醇和乳糖組成，其質(zhì)量比為1:1-5。

一種制備所述大豆苷元長循環(huán)脂質(zhì)體口服制劑的方法，包括以下步驟：

1)脂質(zhì)體混懸液的制備：將大豆苷元、蛋黃磷脂、膽固醇、DPPE-MPEG2000、增溶劑溶解于有機(jī)溶劑，按照常規(guī)工藝制備大豆苷元脂質(zhì)體混懸液；

2)向大豆苷元脂質(zhì)體混懸液中加入凍干保護(hù)劑，進(jìn)行冷凍干燥，所述冷凍干燥包括預(yù)凍、干燥兩個階段，每個階段的操作步驟如下：

預(yù)凍：先將物料溫度迅速降至-40～-20℃，保溫5～10小時；

干燥：控制真空度在15帕以下，先將物料溫度升高到-10～0℃并保溫5～10小時，再將物料溫度升高到30～40℃，保溫8～15小時。