[發明專利]吡唑并嘧啶衍生物在治療肝纖維化的用途

在審

• 申請號: 201810928311.2
• 申請日: 2018-08-15
• 公開（公告）號: CN110833556A
• 公開（公告）日: 2020-02-25
• 發明（設計）人: 李柏霖;覃秋琳;韋杰;吳水華;巫鑫;陳丹
• 申請（專利權）人: 廣西梧州制藥(集團)股份有限公司
• 主分類號: A61K31/519
• 分類號: A61K31/519;A61P1/16
• 代理公司: 南寧曙華知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 45121
• 代理人: 羅保康

本發明涉及藥物技術領域，特別是吡唑并嘧啶衍生物在治療肝纖維化的用途。所述肝纖維化與肝臟組織纖維增生有關。本發明吡唑并嘧啶衍生物能顯減輕組織的纖維化程度，包括“肝纖四項”水平降低，組織纖維增生減少等，對肝纖維化產生良好的治療效果。

技術領域

本發明涉及藥物技術領域，特別是吡唑并嘧啶衍生物在治療肝纖維化的用途。

背景技術

肝纖維化是肝臟對各種損傷自我修復的反應，是各種慢性肝病發展為肝硬化的共同病理過程，其主要特征是細胞外基質(extracelluarmatrix,ECM)的合成與降解失衡，導致EC在竇周間隙的大量沉積。肝纖維化常見于不同病因的大多數慢性肝臟疾病中，若病因持續存在，肝纖維化逐漸加重，引起肝小葉及血管等改建，假小葉和結節形成，則發展為肝硬化，嚴重影響患者健康與生命。由于多種慢性肝病均發生肝纖維化，而纖維化又是肝硬化、肝癌等嚴重致死性疾病的必經病變過程，因此,抗肝纖維化成為慢性肝疾病治療的重中之重。

吡唑并嘧啶衍生物(式Ⅰ)是一種靶向作用于FLT3激酶的小分子抑制劑，是申請人自主研發的新型化合物，目前化合物專利已經在中國、美國、日本等地區獲得了授權。

目前僅有關于吡唑并嘧啶衍生物在治療急性髓性白血病及銀屑病方面的報道，而未見有在治療肝纖維化方面的用途。

發明內容

為了克服現有技術存在的不足，本發明提供吡唑并嘧啶衍生物在治療肝纖維化的用途。

本發明的目的可以通過以下技術方案來實現：

一種如式Ⅰ所示的吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上可接受的鹽、水合物在制備治療肝纖維化藥物方面的用途

優選地，所述肝纖維化與肝臟組織纖維增生有關。

優選地，所述藥學上可接受的鹽包括鹽酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、磷酸鹽。

本發明還提供一種藥物組合物在制備治療肝纖維化藥物方面的用途，其特征在于，所述藥物組合物包含如式Ⅰ所示吡唑并嘧啶衍生物或其藥學上可接受的鹽、水合物作為有效成分，和藥學上可接受的賦形劑。

優選地，所述所述藥物組合物為注射制劑、口服制劑、外用制劑、緩釋制劑、控釋制劑。

優選地，所述所述口服制劑包括片劑、顆粒劑、膠囊劑。

優選地，所述藥物組合物為控釋制劑、緩釋制劑、速釋制劑。

血清HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C“肝纖四項”是臨床上理想的診斷慢性肝病患者病情發展情況和治療效果以及衡量炎癥活動度、纖維化程度的重要血清學指標，它們在血清中的水平伴隨炎癥及其肝纖維化的進展存在逐漸升高的趨勢，與肝纖維化的嚴重程度具有正相關性。

本發明吡唑并嘧啶衍生物原為FLT3抑制劑，通過研究發現，本發明吡唑并嘧啶衍生物能顯減輕組織的纖維化程度，包括“肝纖四項”水平降低，組織纖維增生減少等，對肝纖維化產生良好的治療效果。

與現有技術比較，本發明的方法具有以下優點：

本發明提供的吡唑并嘧啶衍生物，是一種新的治療肝纖維化的藥物，不但擴展了現有治療肝纖維化的藥物選擇性，為該病的有效治療提供了更多的藥物選擇，也進一步擴展了本發明吡唑并嘧啶衍生物作為FLT3抑制劑的應用范圍。

附圖說明

圖1為空白對照組大鼠肝組織經HE染色的組織形態病理觀察。

圖2為模型組大鼠肝組織經HE染色的組織形態病理觀察。

圖3為吡唑并嘧啶衍生物高劑量組大鼠肝組織經HE染色的組織形態病理觀察。