[發(fā)明專利]一種中藥-磁納米簇化學(xué)免疫藥物遞送系統(tǒng)及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810925321.0
• 申請(qǐng)日: 2018-08-14
• 公開（公告）號(hào): CN109045303B
• 公開（公告）日: 2021-10-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 瞿鼎;陳彥;劉玉萍;黃萌萌;劉聰燕
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江蘇省中醫(yī)藥研究院
• 主分類號(hào): A61K47/54
• 分類號(hào): A61K47/54;A61K47/69;A61K47/02;A61K9/51;A61K31/575;A61K41/00;A61K45/00;A61K47/42;A61P35/00
• 代理公司: 江蘇致邦律師事務(wù)所 32230
• 代理人: 徐蓓;尹妍

本發(fā)明涉及一種中藥?磁納米簇化學(xué)免疫藥物遞送系統(tǒng)及其制備方法，包括超順磁鐵氧化物納米粒；所述超順磁鐵氧化物納米粒表面錨定藥物和TAMs的靶向配體；超順磁鐵氧化物納米粒通過二硫鍵形成納米簇結(jié)構(gòu)；所述納米簇結(jié)構(gòu)外包封蛋白。本發(fā)明的中藥?磁納米簇化學(xué)免疫藥物遞送系統(tǒng)整合了磁力趨向、配體修飾、還原敏感的尋靶優(yōu)勢(shì)，是一種體內(nèi)循環(huán)穩(wěn)定、腫瘤聚集高效、TAMs靶向精準(zhǔn)的中藥化學(xué)免疫藥物遞送系統(tǒng)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種中藥-磁納米簇化學(xué)免疫藥物遞送系統(tǒng)及其制備方法。

背景技術(shù)

腫瘤組織并非是簡單的腫瘤細(xì)胞聚集體。根據(jù)腫瘤學(xué)經(jīng)典的“種子-土壤”學(xué)說，腫瘤細(xì)胞是“種子”，腫瘤微環(huán)境則是“土壤”，后者在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移進(jìn)程中扮演著決定性的作用。腫瘤微環(huán)境主要包括一些免疫細(xì)胞(如腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)、T細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等)、腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(TAFs)、細(xì)胞外基質(zhì)、細(xì)胞因子和趨化因子等。其中，TAMs在調(diào)控乳腺癌免疫網(wǎng)絡(luò)過程中扮演了核心的角色。TAMs是一個(gè)多樣化的細(xì)胞群體，主要分為經(jīng)典活化的M1型和代替活化的M2型，前者能夠激活腫瘤免疫清除能力；后者能夠促進(jìn)腫瘤組織發(fā)展，是乳腺癌TAMs中的主要表型。TAMs在干預(yù)腫瘤發(fā)生發(fā)展的機(jī)制主要表現(xiàn)為以下幾方面：首先，在腫瘤起始階段未成熟的TAMs被趨化因子(如細(xì)胞集落刺激因子-1(CSF-1)、趨化因子C-C結(jié)構(gòu)域配體2(CCL2)等)招募到腫瘤附近，通過轉(zhuǎn)錄因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3(STAT3)活化作用加速腫瘤細(xì)胞的活化和增殖；其次，隨著腫瘤發(fā)展向前推進(jìn)，TAMs逐步極化為M2型，并分泌多種促血管生長分子(如腫瘤壞死因子α(TNF-α)、金屬蛋白酶(MMP)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)等)協(xié)助形成血管結(jié)構(gòu)，并逐步浸潤到腫瘤組織的乏氧區(qū)域發(fā)展成為成熟的M2型TAMs；同時(shí)，M2型TAMs分泌各種促纖維因子(如轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)、血小板源性生長因子(PDGF)、VEGF等)調(diào)節(jié)成TAFs活化，進(jìn)而形成膠原沉積，造成腫瘤間質(zhì)壓升高，阻礙藥物遞送；此外，M2型TAMs還通過趨化因子(如CCL17/18/22)幫助調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg細(xì)胞)、抑制T/NK細(xì)胞的活化；最后，M2型TAMs還分泌EGFR家族配體(如肝素結(jié)合性表皮生長因子(HB-EGF)等)和STAT3活化物(如白介素6(IL-6)、白介素10(IL-10)等)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞干性作用，抵抗毒性藥物對(duì)組織的殺傷作用。由此可知，抑制TAMs的M2極化對(duì)于抗腫瘤化學(xué)免疫治療意義重大。與之相反，M1型TAMs能夠招募粒細(xì)胞或者通過自身的吞噬能力直接清除腫瘤細(xì)胞；通過抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞或者TAFs增生阻斷腫瘤組織的構(gòu)建；通過減少趨化因子的釋放提高T淋巴細(xì)胞的活性，整體上激活腫瘤免疫微環(huán)境。顯然，誘導(dǎo)TAMs的M1極化對(duì)于抗腫瘤化學(xué)免疫治療同樣重要。因此，TAMs在乳腺癌發(fā)展調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中扮演核心的角色，是導(dǎo)致腫瘤免疫抑制微環(huán)境的重要原因。借助合理的藥物干預(yù)手段降低M2表型數(shù)量、誘導(dǎo)其發(fā)生M1極化，通過重新激活乳腺癌免疫微環(huán)境的方式使TAMs成為清除腫瘤的“領(lǐng)軍”力量，已經(jīng)成為極具前景的抗腫瘤新策略。

許多抗腫瘤中藥可激活腫瘤病人的機(jī)體免疫功能，對(duì)化療產(chǎn)生的免疫抑制有較好的補(bǔ)益和協(xié)同功效。譬如，某些抗腫瘤中藥組分能夠增強(qiáng)機(jī)體巨噬細(xì)胞的吞噬功能、提高自然殺傷(NK)細(xì)胞的活性、強(qiáng)化T淋巴細(xì)胞的免疫清除能力，提高抗腫瘤治療的療效，顯著延長患者的生存時(shí)間。本團(tuán)隊(duì)圍繞中藥組分/成分(以靈芝酸A為例)做了扎實(shí)的工作：靈芝酸A能夠有效抵抗巨噬細(xì)胞IL-4活化，顯著降低M2型標(biāo)志物CD206表達(dá)，明顯減少M(fèi)2型特征細(xì)胞因子IL-10分泌，并下調(diào)M2型特征基因Arg1表達(dá)，表明靈芝酸A可有效抑制TAMs的M2極化，是一種很有前景的化學(xué)免疫治療劑。但是在腫瘤發(fā)展過程中，TAMs通常被招募至遠(yuǎn)離腫瘤血管的深層乏氧區(qū)，而諸如靈芝酸A等中藥組分的水溶性較低、生物利用度差、生物分布無選擇性，到達(dá)腫瘤深層部位的劑量有限。因此，設(shè)計(jì)構(gòu)建一種可精準(zhǔn)靶向TAMs的遞藥系統(tǒng)對(duì)于實(shí)現(xiàn)中藥組分的化學(xué)免疫治療具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。