[發明專利]對人脂肪酰胺水解酶具有選擇性抑制活性的化合物及其治療疼痛的用途在審

申請號：	201810924793.4	申請日：	2018-08-14
公開（公告）號：	CN108912107A	公開（公告）日：	2018-11-30
發明（設計）人：	李敬敬	申請（專利權）人：	李敬敬
主分類號：	C07D413/04	分類號：	C07D413/04;C07D413/14;A61P29/00
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地址：	250001 山東省濟南市歷下區***	國省代碼：	山東;37
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摘要：
搜索關鍵詞：	水解酶疼痛選擇性抑制活性脂肪酰胺治療本發明化合物化合物結構式癌性疼痛癌癥化療大鼠脂肪感受性慢性痛神經痛術后痛炎性痛酰胺測試傷害
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【說明書】：

本發明公開了一種對人脂肪酰胺水解酶具有選擇性抑制活性的化合物及其治療疼痛的用途，所述化合物結構式為其中，R₁、R₂、R₃、R₄各自獨立的選自?H或者?OPh。經過測試的化合物對于人和大鼠脂肪酰胺水解酶具有很好地抑制活性，實施例一～實施例四對hFAAH的IC₅₀值在4nM至13nM范圍內，對rFAAH的IC₅₀值在84nM至133nM范圍內，對人脂肪酰胺水解酶具有選擇性抑制活性。說明本發明化合物可以用于治療疼痛，所述疼痛可以為術后痛、慢性痛、癌性疼痛、癌癥化療引起的疼痛、神經痛、傷害感受性痛、炎性痛。

技術領域

本發明屬于藥物化學、藥物分析、藥物制劑和藥物活性測試等領域的結合，涉及一種對人脂肪酰胺水解酶具有選擇性抑制活性的化合物及其治療疼痛的用途，所述疼痛為術后痛、慢性痛、癌性疼痛、癌癥化療引起的疼痛、神經痛、傷害感受性痛、炎性痛。

背景技術

疼痛是機體受到傷害性刺激所引起的一種不愉快感覺和情感體驗。疼痛已被列為繼呼吸、脈搏、血壓、體溫之后的第五大生命體征。目前大部分醫院已經單獨設立疼痛科以緩解病人疾苦，疼痛也是神經內科重要項目。

脂肪酰胺水解酶(fatty acid amide hydrolase，FAAH)是一種內膜酰胺信號家族蛋白酶，是生物體內許多具有生物活性的脂肪酰胺信使脂質分子(fatty acid amides，FAAs)的主要催化水解代謝酶。研究表明FAAH參與了多種信號通路的調控，與疼痛、焦慮、睡眠紊亂等多種疾病的發生發展具有密切的關系。當前基于FAAH信號通路治療疼痛已成為一個研究熱點。

FAAH的催化中心是Ser241、Ser217和Lysl42構成的催化三聯體，并含有多個通道及腔室，包括膜接入通道(membrane access channel，MAC)，將活性部位與酶定位膜表面相連；細胞質接入通道，允許親水性物質退出活性中心(cytosolic access channel)；結合脂肪酸鏈的疏水區域稱為脂肪酸鏈結合區(acyl chain-binding pocket，ABP)，可調節共晶體抑制劑的脂肪酸鏈。

盡管目前還未有FAAH抑制劑上市，但已有多個藥物處于臨床及臨床前生物活性測試階段。據Thomson Reuters Cortellis數據庫統計，目前有多個藥物處于研究階段。

發明內容

本發明的目的之一在于設計并提供一種新型的化合物，其結構如式I所示

其中，R₁、R₂、R₃、R₄各自獨立的選自-H或者-OPh。

進一步地，新型的化合物式I具體結構選自：

本發明的另一目的在于提供一種新型的化合物式I的合成路線：

進一步地，具體的合成步驟為：

1)在合適的溶劑中，化合物1與2,2-二甲氧基乙烷-1-胺發生酰胺化反應，生成化合物2；

2)化合物2中的羥基與溴甲基苯發生親核取代反應生成醚也即化合物3；

3)化合物3在一定濃度的鹽酸的作用下發生水解，生成化合物4；

4)化合物4發生環化反應生成化合物5；

5)化合物5再與相應的胺發生反應生成對應的最終產物。