[發明專利]一種疏水改性海藻酸鈉水凝膠的制備及應用

有效

• 申請號: 201810910117.1
• 申請日: 2018-08-10
• 公開（公告）號: CN109134760B
• 公開（公告）日: 2020-01-14
• 發明（設計）人: 田貞樂;張麗萍;劉仁;倪才華
• 申請（專利權）人: 江南大學
• 主分類號: C08F251/00
• 分類號: C08F251/00;C08J3/075;C08L51/02;A61K9/06;A61K47/36;A61K31/513;A61P35/00
• 代理公司: 32257 蘇州市中南偉業知識產權代理事務所(普通合伙)
• 代理人: 曹成俊

本發明為一種疏水改性海藻酸鈉水凝膠的制備及應用，先將海藻酸鈉控制降解，增加溶解和反應性能，然后在四氫呋喃與水的混合介質中，以硝酸鈰銨為引發劑，用甲基丙烯酸酯類單體對海藻酸鈉進行接枝共聚反應,得到了以海藻酸鈉為主鏈、聚丙烯酸酯為支鏈的接枝共聚物，通過接枝共聚使海藻酸鈉得到疏水改性。將疏水改性后的海藻酸鈉進行交聯，制備水凝膠，將水凝膠用于5?氟尿嘧啶的負載與釋放。結果表明：接枝后的水凝膠穩定性能增強，對于5?氟尿嘧啶具有緩釋效果。

技術領域

本發明涉及一種疏水改性海藻酸鈉水凝膠的制備及應用，屬于生物醫用材料技術領域。

背景技術

5-氟尿嘧啶臨床主要用于治療結腸癌、直腸癌和卵巢癌等，但直接口服對胃部的刺激嚴重，注射可引起靜脈炎或動脈內膜炎。

海藻酸鈉用做藥物載體有著巨大的優越性，但是海藻酸鈉凝膠機械強度不好，容易突釋，因此作為藥物載體的應用受到局限。海藻酸鈉是一類從褐藻中提取出的天然線性多糖，由1-4鍵合的β-D-甘露糖醛酸(M單元)和古羅糖醛酸(G單元)組成，其分子式為(C6H7O6Na)n。海藻酸鈉廣泛用于化妝品、食品及藥物制劑，沒有毒性和刺激性，故可用于口服和外用。

海藻酸鈉通常與Ca²⁺鍵合形成水凝膠，其獨特的理化性質和良好的生物相容性，被廣泛應用于藥物制劑、組織工程、臨床治療、細胞培養、食品加工等領域作為醫用材料，但Ca²⁺交聯的海藻酸鈉凝膠結構穩定性不好，機械強度較差。

發明內容

為了解決現有技術中海藻酸鈉凝膠機械強度差，作為藥物載體容易突釋等問題，本發明提供了先通過自由基接枝共聚的方法使甲基丙烯酸酯單體接枝聚合到海藻酸鈉主鏈上，以實現對海藻酸鈉的疏水改性，再將改性后的海藻酸鈉進行共價交聯制備水凝膠的方法，從而提高海藻酸鈉水凝膠的機械強度和穩定性，提高海藻酸鈉作為藥物載體的緩釋性能。

為了實現上述目的，本發明采用的技術方案如下：

一種疏水改性海藻酸鈉水凝膠的制備方法，制備步驟含以下4步：

1)將海藻酸鈉配成水溶液，加入適量鹽酸溶液，在75～85℃溫度下攪拌反應5～7小時，冷卻至室溫，傾掉上層清液，滴加氫氧化鈉溶液使產物溶解，重復上述加鹽酸沉淀-加氫氧化鈉稀溶液溶解步驟1～3次，最后一次用氫氧化鈉溶液溶解，產物用乙醇沉淀、靜止，傾掉上層清液，產物離心分離，收集固體產物，冷凍干燥得到海藻酸鈉降解產物；

2)將步驟1)所得海藻酸鈉降解產物配成水溶液，另外將甲基丙烯酸酯單體配制成四氫呋喃溶液，將上述海藻酸鈉溶液和甲基丙烯酸酯溶液混合并攪拌均勻，按海藻酸鈉重量的3.3～5.8wt％添加硝酸鈰銨為引發劑，攪拌均勻，通入N₂，置于60～70℃恒溫水浴鍋中，攪拌反應4～6小時，得到接枝共聚物粗產物，將粗產物用無水乙醇洗滌后冷凍干燥，得到接枝共聚物；

3)將步驟2)所得接枝共聚物在蒸餾水中配成4～6wt％的溶液，將交聯劑預先用適量四氫呋喃配成8～12wt％溶液，添加到接枝共聚物的溶液中，再添加1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，N-羥基琥珀酰亞胺，攪拌均勻，控溫45～55℃反應20～24小時，得到水凝膠；

4)將步驟3)所得水凝膠用過量蒸餾水浸泡20～24小時，傾去浸出液，更換新鮮蒸餾水再次浸泡洗滌，重復1～3次，最后過濾、冷凍干燥，得到疏水改性海藻酸鈉水凝膠。

所選交聯劑包括賴氨酸，賴氨酸與接枝共聚物的重量比為8.0～8.3％％，選用共價交聯方式是為了增加水凝膠的穩定性。

將海藻酸鈉降解，降低海藻酸鈉的分子量，有利于增加海藻酸鈉的溶解性能接枝聚合的效率，而且降解后的海藻酸鈉鏈段舒展、有利于反應物的接觸，反應性能提高。