[發(fā)明專利]一種環(huán)丙沙星中間體2;4-二氯氟苯的合成方法在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 201810882810.2 | 申請日： | 2018-08-06 |
| 公開（公告）號： | CN108821939A | 公開（公告）日： | 2018-11-16 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 潘江平;王宏勝;劉海軍;劉西統(tǒng) | 申請（專利權(quán)）人： | 江蘇沙星化工有限公司 |
| 主分類號： | C07C25/13 | 分類號： | C07C25/13;C07C17/093;C07C17/383;C07C245/20 |
| 代理公司： | 南京常青藤知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 32286 | 代理人： | 黃胡生 |
| 地址： | 224000 江蘇*** | 國省代碼： | 江蘇;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 二氯氟苯 氟硼酸重氮鹽 環(huán)丙沙星 備用 冷凍 合成 硼酸 攪拌成漿狀物 亞硝酸鈉溶液 氟硼酸溶液 藥物中間體 析出 白色結(jié)晶 操作安全 常壓蒸餾 二氯苯胺 冷卻濾液 亞硝酸鈉 橙黃色 粗產(chǎn)品 反應物 漿狀物 餾出物 氫氟酸 鹽酸鹽 風干 分餾 濾出 水中 碎冰 加熱 鹽酸 過濾 冷卻 融化 沸騰 分解 | ||
本發(fā)明提供一種環(huán)丙沙星中間體2,4?二氯氟苯的合成方法，具體涉及藥物中間體技術(shù)領(lǐng)域，包括如下步驟：S1、2,4?二氯苯胺鹽酸鹽和鹽酸進行攪拌，攪拌成漿狀物，再進行冷卻；S2、亞硝酸鈉溶于溫水中，冷凍至0℃?zhèn)溆茫鹚峒尤氲?0％氫氟酸中，冷凍至0℃?zhèn)溆茫籗3、向漿狀物中加碎冰，將亞硝酸鈉溶液倒入，充分攪拌，反應物過濾，冷卻濾液至0℃,倒入氟硼酸溶液，析出白色結(jié)晶氟硼酸重氮鹽，攪拌，濾出晶體后風干得粗產(chǎn)品；S4、氟硼酸重氮鹽加熱、融化、分解，保持平穩(wěn)沸騰0.5h后水洗，常壓蒸餾得橙黃色餾出物,干燥后分餾,收集一定溫度餾分,得2,4?二氯氟苯。本發(fā)明具有原料易得，操作安全，適合工業(yè)化生產(chǎn)的優(yōu)點。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于藥物中間體生產(chǎn)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種環(huán)丙沙星中間體2,4-二氯氟苯的合成方法。
背景技術(shù)
2,4-二氯氟苯是生產(chǎn)新型高效廣譜抗菌藥環(huán)丙沙星、二氟沙星及諾氟沙星等新哇諾酮酸類藥物的起始原料。近年來,由于新一代廣譜高效的喹諾酮類抗菌藥物環(huán)丙氟哌酸等的迅速發(fā)展，其關(guān)鍵中間體2,4-二氯氟苯的需求也不斷增加，文獻報道2,4-二氯氟苯的制備主要有由2,4-二硝基苯為原料，經(jīng)氟化氯化而制得，此路線雖然原料易得、反應步驟少、生產(chǎn)成本低,但工藝過程危險性大，易發(fā)生爆炸,不太適宜工業(yè)化生產(chǎn)；以氟苯為原料，經(jīng)硝化、氯化制備的路線,反應步驟雖少，但成本卻較前者高，且易發(fā)生爆炸；由鄰二氯苯為原料，經(jīng)硝化、氟化制備的路線雖比較安全，但國產(chǎn)鄰二氯苯的質(zhì)量差，難以滿足工業(yè)化需要；由氟氯苯胺經(jīng)shiemann反應的制備路線，原料價格過高，缺乏市場競爭力。因此，應該尋求一種原料易得，操作安全，適合工業(yè)化生產(chǎn)的合成方法。
因此，急需一種原料易得，操作安全，適合工業(yè)化生產(chǎn)的環(huán)丙沙星中間體2,4-二氯氟苯的合成方法。
發(fā)明內(nèi)容
為了解決現(xiàn)有2,4-二氯氟苯合成過程中存在的操作危險，原料價格高的問題，本發(fā)明的目的是提供一種環(huán)丙沙星中間體2,4-二氯氟苯的合成方法，具有原料易得，操作安全，適合工業(yè)化生產(chǎn)的優(yōu)點。
本發(fā)明提供了如下的技術(shù)方案：
一種環(huán)丙沙星中間體2,4-二氯氟苯的合成方法，包括如下步驟：
S1、2,4-二氯苯胺鹽酸鹽和鹽酸進行攪拌，攪拌成漿狀物，再進行冷卻；
S2、配制亞硝酸鈉溶液，亞硝酸鈉溶于溫水中，冷凍至0℃?zhèn)溆茫渲品鹚崛芤海鹚峒尤氲?0％氫氟酸中，冷凍至0℃?zhèn)溆茫?/p>
S3、向所述S1步驟制備的2,4-二氯苯胺鹽酸鹽的鹽酸漿狀物中加入碎冰，在強力攪拌下，將所述S2步驟制備的亞硝酸鈉溶液倒入，充分攪拌，反應物變得基本清亮，迅速過濾，冷卻濾液至0℃，然后倒入所述S2步驟制備的氟硼酸溶液，析出大量白色結(jié)晶氟硼酸重氮鹽，于0℃繼續(xù)攪拌，濾出晶體后風干得粗產(chǎn)品；
S4、將所述S3步驟制備的的氟硼酸重氮鹽加熱、融化、分解，放出的BF3氣體用水吸收，保持平穩(wěn)沸騰0.5h后水洗，常壓蒸餾得橙黃色餾出物，以無水氯化鈣干燥后分餾，收集一定溫度的餾分，得無色透明液體2,4-二氯氟苯。
優(yōu)選的，所述S1步驟中漿狀物冷卻至-5℃。
優(yōu)選的，所述S2步驟中亞硝酸鈉溶液的摩爾濃度為11mol/L，氟硼酸溶液中硼酸和氫氟酸的摩爾比為1:4。
優(yōu)選的，所述S3步驟中收集172～174℃的餾分。
優(yōu)選的，所述S4步驟中BF3氣體吸收的水溫度為46～52℃。
本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明路線原料易得,操作方便,反應條件溫和,收率提高，具有較高的應用價值,適于工業(yè)化推廣應用。
具體實施方式
實施例1
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