[發明專利]艾瑞昔布的合成方法

有效

• 申請號: 201810861523.3
• 申請日: 2018-08-01
• 公開（公告）號: CN108997188B
• 公開（公告）日: 2021-08-31
• 發明（設計）人: 莫國寧
• 申請（專利權）人: 蘇州富士萊醫藥股份有限公司
• 主分類號: C07D207/38
• 分類號: C07D207/38
• 代理公司: 常熟市常新專利商標事務所(普通合伙) 32113
• 代理人: 朱偉軍

一種艾瑞昔布的合成方法，屬于藥物化學合成技術領域。步驟：合成2?正丙基氨基?1?對甲磺酰基苯乙酮：將N?正丙基?β?羥基?4?甲磺酰基苯乙胺在由氧化試劑、溶劑和水構成的體系中進行氧化反應，得到2?正丙基氨基?1?對甲磺酰基苯乙酮；合成艾瑞昔布：將得到的2?正丙基氨基?1?對甲磺酰基苯乙酮與對甲苯基乙酸酯在堿試劑和溶劑的體系中進行縮合環化反應，得到艾瑞昔布。顯著簡化和優化了反應步驟并且工藝操作簡單，有助于降低成本；反應的雜質較少、可控，無污染物產生，體現綠色環保效果；起始原料和所用的試劑易得，可以大量生產來滿足原料藥的使用需求并且適用于工業化生產。

技術領域

本發明屬于藥物化學合成技術領域，具體涉及一種艾瑞昔布的合成方法。

背景技術

新藥COX-2選擇性抑制劑艾瑞昔布(Imrecoxib)用于治療緩解骨關節炎和手術后炎癥的疼痛癥狀，目前已經獲得國家FDA批準上市，其化學名為N-正丙基-3-對甲基苯基-4-對甲磺酰基苯基-3-吡咯烷-2-酮，化學結構式為：

骨關節炎的一線用藥在未來將會發生某種變化，特異性COX-2(一種會引起關節疼痛和炎癥的環氧化酶)抑制劑可能會取代目前的對乙酰氨基酚成為骨關節炎的一線用藥。在未來骨關節炎一線用藥的變化格局中，使得艾瑞昔布具有良好的市場前景。

有關艾瑞昔布的制備方法已有多個專利報道，專利CN1134413C、US20040029951公開的一種制備艾瑞昔布的合成路線，以4-甲磺酰基氧化苯乙烯為起始原料，經親核開環、酰胺化、氧化及環化反應等步驟得到艾瑞昔布，如下所示：

其中涉及的氧化反應用到Jone’s試劑或吡啶三氧化鉻等氧化劑，氧化反應收率較低、產品不易分離純化，金屬鉻的殘留會影響原料藥的產品質量。專利CN107586268A在上述路線的基礎上改動了一些化合物，第二步選用4-甲基苯乙酸而不是它的酰氯試劑，因而用了昂貴的縮合劑如CDI等來促進反應完成，不利于工業化生產的進一步推廣。

專利CN102206178B公開的制備艾瑞昔布方法采用不同的合成路線，但仍以昂貴的縮合劑來進行縮合成環反應，合成路線如下所示：

專利CN104193664B公開的制備艾瑞昔布的合成路線，如下所示：

式中R₁、R₂為氯或溴，該工藝路線需要用到強堿作為縮合劑以便進行環化反應，由于各步驟連續產生雜質和副產物較多，不利于后處理和純化，難于達到原料藥的質量要求。鑒于前述，有必要探索工藝流程短、操作簡單、成本低廉、安全環保而藉以適合工業化生產的艾瑞昔布的合成方法，下面將要介紹的技術方案便是在這種背景下產生的。

發明內容

本發明的任務在于提供一種艾瑞昔布的合成方法，該方法能簡化和優化反應步驟，工藝操作簡單并且合成成本低，反應的雜質少并且可控，無污染物產生而得以體現綠色環保，起始原料和所用試劑易得而得以滿足工業化生產要求。

本發明的任務是這樣來完成的，一種艾瑞昔布的合成方法，包括以下步驟：

(1)合成2-正丙基氨基-1-對甲磺酰基苯乙酮：將N-正丙基-β-羥基-4-甲磺酰基苯乙胺在由氧化試劑、溶劑和水構成的體系中進行氧化反應，得到2-正丙基氨基-1-對甲磺酰基苯乙酮；

(2)合成艾瑞昔布：將由步驟(1)得到的2-正丙基氨基-1-對甲磺酰基苯乙酮與對甲苯基乙酸酯在堿試劑和溶劑的體系中進行縮合環化反應，得到艾瑞昔布。