[發(fā)明專利]一種利拉魯肽的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810819366.X
• 申請(qǐng)日: 2018-07-24
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108676086B
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-06-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙呈青;谷海濤;施國(guó)強(qiáng)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江蘇諾泰澳賽諾生物制藥股份有限公司;杭州諾泰澳賽諾醫(yī)藥技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司
• 主分類號(hào): C07K14/605
• 分類號(hào): C07K14/605;C07K1/06;C07K1/04
• 代理公司: 連云港潤(rùn)知專利代理事務(wù)所 32255
• 代理人: 劉喜蓮

本發(fā)明公開(kāi)了一種利拉魯肽的合成方法，包括如下步驟：步驟一，制備Fmoc?Gly?Wang樹(shù)脂；步驟二，將Fmoc?Gly?Wang樹(shù)脂、保護(hù)氨基酸、Pal?Glu作為原料，制備全保護(hù)肽樹(shù)脂，全保護(hù)肽樹(shù)脂包含Depsipeptide Units結(jié)構(gòu)；步驟三，將肽樹(shù)脂進(jìn)行TFA裂解，得到粗肽；步驟四，將步驟三得到的粗肽溶解調(diào)PH，經(jīng)過(guò)酯鍵轉(zhuǎn)酰胺鍵反應(yīng)后得到利拉魯肽粗品；本方法通過(guò)引入Depsipeptide Units得到全保護(hù)肽樹(shù)脂，再經(jīng)過(guò)裂解、酯鍵轉(zhuǎn)酰胺鍵反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物；引入Depsipeptide Units可以解決利拉魯肽困難序列合成問(wèn)題；極大的提高合成的粗肽純度和收率。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及多肽藥物合成領(lǐng)域，特別是一種利拉魯肽的合成方法。

背景技術(shù)

中文名：利拉魯肽

英文名：Liraglutide

肽序列為：

H-His¹-Ala²-Glu³-Gly⁴-Thr⁵-Phe⁶-Thr⁷-Ser⁸-Asp⁹-Val¹⁰-Ser¹¹-Ser¹²-Tyr¹³-Leu¹⁴-Glu¹⁵-Gly¹⁶-Gln¹⁷-Ala¹⁸-Ala¹⁹-Lys²⁰(Pal-γ-Glu)-Glu²¹-Phe²²-Ile²³-Ala24-Trp²⁵-Leu²⁶-Val²⁷-Arg²⁸-Gly²⁹-Arg³⁰-Gly³¹-OH

利拉魯肽由丹麥諾和諾德公司開(kāi)發(fā)的第一個(gè)長(zhǎng)效GLP-1類似物，與人胰高糖素樣肽-1(GLP-1)同源性達(dá)97％。利拉魯肽具有降低血糖，促進(jìn)胰島細(xì)胞再生，輕微延長(zhǎng)胃排空等多種作用，應(yīng)用前景廣泛。

Depsipeptide Units是一種脂肽結(jié)構(gòu)單元，在公開(kāi)號(hào)為：EP1642921A1的專利里已有描述。

CN 103304660的專利公開(kāi)了一種利拉魯肽的合成方法，固相合成N端保護(hù)的利拉魯肽直鏈肽，然后合成十六烷基衍生物，脫保護(hù)除去末端保護(hù)，得到利拉魯肽粗品。該方法采用逐一偶聯(lián)的方式，隨著肽鏈的延長(zhǎng)，大量的疏水性保護(hù)基團(tuán)加劇了分子間的締合作用，部分活性基團(tuán)被包裹其中出現(xiàn)困難歐聯(lián)序列，這樣在歐聯(lián)過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)困缺失肽，同時(shí)長(zhǎng)時(shí)間的歐聯(lián)會(huì)帶來(lái)較多的副反應(yīng)，增加投料和延長(zhǎng)時(shí)間無(wú)法根本上解決問(wèn)題；工藝過(guò)程中產(chǎn)生的雜質(zhì)跟利拉魯肽的理化性能接近，從而導(dǎo)致下游純化困難，純化收率非常低，工藝過(guò)程非常復(fù)雜，生產(chǎn)成本高，也不利于產(chǎn)業(yè)化。

CN 102875665的專利公開(kāi)了一種合成利拉魯肽的方法，將利拉魯肽分成5個(gè)片段，先合成第1至第4氨基酸、第5至第10氨基酸、第11至第16氨基酸、第17至第24氨基酸以及第25至第31氨基酸，然后5個(gè)多肽片段拼接合成粗品；盡管該方法可以實(shí)現(xiàn)合成目標(biāo)，但較大的片段偶聯(lián)會(huì)有相對(duì)較大的空間位阻，偶聯(lián)效率點(diǎn)對(duì)較低，尤其很多個(gè)大片段偶聯(lián)的時(shí)候就會(huì)帶來(lái)產(chǎn)品收率較低，成本較好的問(wèn)題；較多大片段合成工藝過(guò)程過(guò)于復(fù)雜，生產(chǎn)過(guò)程中有很多廢液產(chǎn)生，不易產(chǎn)業(yè)化；無(wú)論從成本、環(huán)保角度看都不利于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。

因此，本領(lǐng)域迫切需要提供一種利拉魯肽的合成方法，以解決現(xiàn)有利拉魯肽合成過(guò)程中存在的雜質(zhì)多，純度和收率低，成本昂貴，操作步驟繁瑣，廢液過(guò)量的問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容