[發明專利]一種N(π)-甲基-L-組氨酸衍生物的制備方法及其在合成鯨肌肽中的應用

在審

• 申請號: 201810769002.5
• 申請日: 2018-07-13
• 公開（公告）號: CN108997187A
• 公開（公告）日: 2018-12-14
• 發明（設計）人: 張健;廖琪林
• 申請（專利權）人: 南京紐邦生物科技有限公司
• 主分類號: C07D207/337
• 分類號: C07D207/337
• 代理公司: 江蘇致邦律師事務所 32230
• 代理人: 閆東偉

本發明涉及一種N(π)?甲基?L?組氨酸衍生物的制備方法，以及由合成的N(π)?甲基?L?組氨酸衍生物制備鵝肌肽的方法，本發明所述方法原輔料廉價易得，選擇性好，收率高；操作簡單易行、工藝穩定、易于控制、反應后處理方便、產物收率好，純度高，可以經濟方便地用于工業化生產。

技術領域

本發明涉及一種N(π)-甲基-L-組氨酸衍生物的制備方法，本發明還提供了一種由N(π)-甲基-L-組氨酸衍生物制備鯨肌肽的方法。

背景技術

鯨肌肽是天然存在于脊椎動物體內的一類組氨酸二肽。隨著研究的深入，鯨肌肽的許多生物活性已被證實，如生理pH緩沖作用、抗氧化、抗衰老等功能。相對于肌肽，鯨肌肽對抗肌肽水解酶的能力更強，同等條件下水解速率僅為肌肽的五分之一。因此可以延長其在組織器官中的半衰期，減少服用量和服用次數，具有良好的應用前景。鯨肌肽在肌肉中含量很低，且目前尚無工業化合成方法。隨著研究的深入，鯨肌肽在食品、醫藥領域的需求量越來越大，因此開發鯨肌肽工業化制備方法顯得特別迫切。

有關鯨肌肽的制備方法已有研究報道。1965年，Dennis等報道了從N(π)-甲基-L-組氨酸甲酯與丙氨酸衍生物制備鯨肌肽。其所需的N(π)-甲基-L-組氨酸甲酯由水解鯨肌肽衍生而來，沒有工業化價值。

2016年Toshiyuki Kan等在Synlett 2016,27,2734–2736上報道了如下路線：

上述路線中原輔料價格昂貴，光學純度較低，且路線中用到柱層析無法工業化。因此，急需提供一條原輔料廉價易得、操作簡便、適于工業化生產的制備鯨肌肽的合成路線。

發明內容

本發明的一個目的是提供一種N(π)-甲基-L-組氨酸衍生物的制備方法，另一個目的是提供一種由合成的N(π)-甲基-L-組氨酸衍生物制備鵝肌肽的方法，該方法選擇性好、收率高、適合工業化生產。

為實現上述技術目的，本發明采用以下技術方案：

一種N(π)-甲基-L-組氨酸衍生物的制備方法，包含以下步驟：

步驟a：在碳酰化試劑的保護下，在中性或堿性條件下，化合物(Ⅱ)于一定溶劑中與咪唑反應得到化合物(Ⅲ)；

步驟b：化合物(Ⅲ)于一定溶劑中，與甲基化試劑反應，得到化合物(Ⅳ)；

步驟c：在中性或堿性條件下，化合物(Ⅳ)于一定溶劑中，與醇發生醇解反應，得到化合物(V)；

步驟d：在堿性條件下，化合物(V)于一定溶劑中或無溶劑條件下，與脫除試劑反應，得到N(π)-甲基-L-組氨酸衍生物(Ⅰ)；

反應路線如下：

其中，R1為H，任意取代的C1-C8脂肪烷烴，任意取代的C7-C17的苯基、任意取代的C7-C17的芐基，優選為甲基、乙基、異丙基、叔丁基、苯基、芐基、對甲氧基；R2為任意取代的C1-C8脂肪烷烴，任意取代的C7-C17的苯基、任意取代的C7-C17的芐基，優選為甲基、乙基、異丙基、叔丁基、苯基、芐基、對甲氧基。