[發明專利]一種N(π)-甲基-L-組氨酸衍生物的制備方法及其在合成鯨肌肽中的應用

在審

• 申請號: 201810769002.5
• 申請日: 2018-07-13
• 公開（公告）號: CN108997187A
• 公開（公告）日: 2018-12-14
• 發明（設計）人: 張健;廖琪林
• 申請（專利權）人: 南京紐邦生物科技有限公司
• 主分類號: C07D207/337
• 分類號: C07D207/337
• 代理公司: 江蘇致邦律師事務所 32230
• 代理人: 閆東偉

1.一種N(π)-甲基-L-組氨酸衍生物的制備方法，其特征在于，包含以下步驟：

步驟a：在碳酰化試劑的保護下，在中性或堿性條件下，化合物(II)于一定溶劑中與咪唑反應得到化合物(III)；

步驟b：在堿存在或沒有堿存在的條件下，化合物(III)于一定溶劑中，與甲基化試劑反應，得到化合物(IV)；

步驟c：在中性或堿性條件下，化合物(IV)于一定溶劑中，與醇發生醇解反應，得到化合物(V)；

步驟d：在堿性條件下，化合物(V)于一定溶劑中或無溶劑條件下，與脫除試劑反應，得到N(π)-甲基-L-組氨酸衍生物(I)；

反應路線如下：

其中，R1為H，任意取代的C1-C8脂肪烷烴，任意取代的C7-C17的苯基、任意取代的C7-C17的芐基，優選為甲基、乙基、異丙基、叔丁基、苯基、芐基、對甲氧基；R2為任意取代的C1-C8脂肪烷烴，任意取代的C7-C17的苯基、任意取代的C7-C17的芐基，優選為甲基、乙基、異丙基、叔丁基、苯基、芐基、對甲氧基。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟a中，所述溶劑優選為甲苯、乙腈、乙二醇二甲醚、二乙氧基甲烷、二氧六環、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或水中的一種或多種；所述堿優選為碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀或三乙胺中的一種或多種。

3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟a中，所述碳酰化試劑為三光氣，三光氣與化合物(II)的投料摩爾比為0.2-3：1，優選為0.3-1：1；所述堿與化合物(II)的投料摩爾比為0.1-5：1，優選為1-3：1；所述反應溫度為-78～150℃，優選為-10～130℃；反應時間0.5～36小時，優選為1～24小時。

4.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟a中，所述碳酰化試劑為光氣、碳酸二甲酯或尿素中的一種或多種，所述碳酰化試劑與化合物(II)的投料摩爾比為0.8-5：1，優選為0.9-2：1；所述堿與化合物(II)的投料摩爾比為0.1-5：1，優選為1-3：1；所述反應溫度為-78～150℃，優選為-10～130℃；反應時間0.5～36小時，優選為1～24小時。

5.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟b中，所述甲基化試劑為碘甲烷、硫酸二甲酯或碳酸二甲酯中的一種或多種；所述溶劑優選為甲苯、乙腈、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、乙二醇二甲醚、二乙氧基甲烷、二氧六環、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二氯甲烷或水中的一種或多種；所述堿優選為碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀或三乙胺中的一種或多種；所述甲基化試劑與化合物(III)的投料摩爾比為0.8-5:1，優選為1-3:1；所述堿與化合物(III)的投料摩爾比為0.1-5:1，優選為1-2：1；所述反應溫度選自-78-150℃，優選為20-130℃；反應時間0.5-48小時，優選為1-24小時。

6.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟c中所述醇為甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、芐醇、對甲氧基芐醇或苯酚中的一種；所述堿優選為碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀或三乙胺中的一種或多種；所述溶劑優選為二甲苯、氯苯、二乙二醇二甲醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的一種或多種；所述醇與化合物(IV)的投料摩爾比為1-100：1；優選為1-50：1；所述堿與化合物(IV)的投料摩爾比為0.1-5：1，優選為1-2：1；所述反應溫度選自-20-180℃，優選為20-150℃；反應時間1-120小時，優選為5-96小時。