[發明專利]一種大孔有機氧化硅包裹四氧化三鐵的納米顆粒及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 201810748100.0
• 申請日: 2018-07-10
• 公開（公告）號: CN108853521A
• 公開（公告）日: 2018-11-23
• 發明（設計）人: 蘇曉丹;滕兆剛;黨萌;陳昆;馬曉波
• 申請（專利權）人: 南京郵電大學
• 主分類號: A61K49/08
• 分類號: A61K49/08;A61K39/00;A61K41/00;A61K47/69;A61P35/00
• 代理公司: 南京正聯知識產權代理有限公司 32243
• 代理人: 王素琴

本發明公開了一種大孔有機氧化硅包裹四氧化三鐵的納米顆粒，該納米顆粒外部的有機氧化硅殼層具有大的放射狀的孔道，內層包裹的四氧化三鐵具有超順磁性，該納米顆粒是在油?水雙相系統中合成的，用表面活性劑做模板，有機、無機硅烷為硅源前驅體，在油調控作用下合成。該納米顆粒具有完整的球形結構，尺寸均一，分散性好，將這種具有大孔結構的納米顆粒裝載抗原用于腫瘤的免疫治療，不僅提高了樹突狀細胞（DCs）對抗原的吞噬作用，同時可以刺激更多的抗腫瘤T細胞的成熟，引起腫瘤相關巨噬細胞的M1型極化，表現出出色的抗腫瘤效果，并有望以此建立一種新型的用于腫瘤免疫治療的納米診療一體化平臺。

技術領域

本發明屬于納米材料技術領域，具體涉及一種大孔有機氧化硅包裹四氧化三鐵的納米顆粒及其制備方法和應用。

背景技術

納米顆粒通常具有巨大的比表面積、高度的表面活性和超小的尺寸，使得納米顆粒獲得了不同于宏觀尺度物質的獨特的結構特點和理化特性，結合到納米材料上的傳統化療藥物常常具有更高的效價和較低的毒性，可產生更為理想的療效。近年來，將納米材料用于腫瘤的免疫治療這一課題引起了研究人員的廣泛關注，有報道指出納米材料可以激活免疫或者克服免疫抑制，從而實現抗腫瘤效果；多種納米材料在抗原遞呈和T細胞活化方面都能發揮一定的作用作用；利用納米顆粒可誘導腫瘤相關的免疫細胞從免疫抑制的M2型向殺傷腫瘤的M1極化，從而增強抗腫瘤效果。

利用納米材料活化T細胞引起有效的抗腫瘤反應需要樹突狀細胞對抗原的有效遞送，腫瘤相關的巨噬細胞的極化反應需要有效刺激巨噬細胞。介孔有機氧化硅納米顆粒具有有機無機基團摻雜的骨架，均一的孔道，大的比表面積，高的荷載能力以及良好的生物相容性，使其在納米生物醫學領域有廣泛的應用。大孔有機氧化硅納米顆粒可用于抗原的有效裝載和遞送，有報道指出可將介孔有機氧化硅納米顆粒作為免疫佐劑用于腫瘤的免疫治療。

最近更是有報道指出可利用四氧化三鐵納米顆粒誘導巨噬細胞從M2向M1的轉變，最終增強腫瘤治療效果。但是，將四氧化三鐵與介孔有機氧化硅復合形成的復合納米顆粒還未見用于腫瘤的免疫治療中。

基于以上研究成果，有理由將四氧化三鐵與介孔有機氧化硅納米顆粒結合形成一種新的復合納米顆粒，使其既可以激活T細胞，也可以促進巨噬細胞的極化，為納米材料在腫瘤治療領域的應用提供更廣闊的平臺。

發明內容

針對上述存在的問題，為了克服現有納米材料在腫瘤免疫治療中的不足，本發明提供一種具有放射狀孔道的大孔有機氧化硅包裹四氧化三鐵的納米顆粒，既可用于活化T細胞，又可刺激巨噬細胞的M1型極化，顯著增強腫瘤的免疫治療效果。

為了實現上述目的，本發明所采用的技術方案如下：一種大孔有機氧化硅包裹四氧化三鐵的納米顆粒，所述納米顆粒外部的有機氧化硅殼層具有大的放射狀的孔道，孔道的孔徑為15~125 nm，內層包裹的四氧化三鐵具有超順磁性，所述納米顆粒具有有機基團摻雜的骨架。

進一步地，所述納米顆粒的尺寸為200~400 nm，有機氧化硅殼層的厚度為80~150nm；所述納米顆粒的比表面積為600~1000 m²/g，孔容為1.5~2.1 cm³ g^-1。

一種大孔有機氧化硅包裹四氧化三鐵的納米顆粒的制備方法，具體的制備步驟為：

1）合成具有超順磁性的四氧化三鐵納米顆粒，然后將30 mg制備好的四氧化三鐵納米顆粒分散到含有表面活性劑、乙醇、氨水和水的混合液中，超聲分散，于35℃條件下快速攪拌0.5~1 h；

2）將10~30 mL不同鏈長的液態烷烴加入到步驟1）的混合液中，靜止10 min，形成水-乙醇/烷烴雙相的反應系統；

3）將正硅酸四乙酯和有機硅烷組成的硅烷前驅體加入到步驟2）形成的雙相的反應系統的上層的烷烴相中，在反應溫度為20~40℃，攪拌轉速為100~500 rpm的條件下反應40~60h；