[發明專利]一種人工生物硬腦膜及其制備方法

有效

• 申請號: 201810743053.0
• 申請日: 2018-07-09
• 公開（公告）號: CN108815578B
• 公開（公告）日: 2020-07-17
• 發明（設計）人: 石凌鋒;陶秀梅;陳鵬;尚麗霞
• 申請（專利權）人: 北京諾康達醫藥科技股份有限公司
• 主分類號: A61L27/50
• 分類號: A61L27/50;A61L27/20;A61L27/24
• 代理公司: 北京精金石知識產權代理有限公司 11470
• 代理人: 張黎

本發明屬于生物基材料技術領域，尤其涉及一種人工生物硬腦膜及其制備方法。本發明制備的人工生物硬腦膜的原料由細菌纖維素和膠原蛋白組成，二者質量比為0.1?3.0:10，其中未添加任何交聯劑，可減少交聯劑對硬腦膜修復過程中的不利影響，提高硬腦膜產品臨床使用安全性。本發明的人工生物硬腦膜通過靜電紡絲的方法制備而成，嚴格控制工藝中pH、溫度等條件，使得其具有良好的生物相容性及力學性能，滿足臨床使用過程中手術縫合，有效防止腦脊液滲漏。

技術領域

本發明屬于生物基材料技術領域，尤其涉及一種人工生物硬腦膜及其制備方法。

背景技術

硬腦膜(dura mater)是介于顱骨和腦組織之間的一種厚而堅韌的雙層膜性組織，構成腦組織的一道重要天然防護介質，而創傷、炎癥、腫瘤侵蝕及手術操作等均能造成硬腦膜損傷，破壞其完整性，硬腦膜成形術在顱頜面整形外科中顱骨缺損的早期和二期修復均為重要操作步驟，對于維持其解剖學完整及保護腦組織不可或缺，而硬腦膜缺損的修復材料也直接影響著硬腦膜重建后顱內感染、癲癇、腦組織膨出、腦脊液漏等并發癥的發生率以及后期顱骨損傷整形修復的美觀。

一直以來，對理想硬腦膜替代物的課題研究從未間斷，有關硬腦膜修復的新理念、新材料和新方法也與時俱進。FDA公布的理想硬腦膜替代材料應該具備以下條件：材料來源充足，制備工藝相對簡單；化學性質穩定且具有生物學惰性，植入后機體炎癥反應輕微，較少發生硬腦膜-腦組織粘連；組織相容性良好，不發生免疫排斥反應；安全性好，不傳播病毒性疾病；物理性能優越，具有良好的致密性和一定的彈性和韌性。

目前臨床上使用的硬腦膜替代材料有各自的優缺點，主要分為以下四個大類：(1)自體筋膜：其優點是是排異反應較少且組織相容性良好，缺點是不宜取材，且增加自體損傷，易與腦組織發生粘連引起癲癇；(2)同種異體組織：其優點是具有正常人體硬腦膜的解剖結構，能夠起到一定的支撐和保護腦組織的作用，缺點是材料來源有限，并受到倫理道德的限制，而且具有潛在感染病毒性疾病的可能，現已禁用。(3)異種生物材料：是目前臨床上使用較多的人工硬膜材料。其優點是材料來源充足，無倫理學限制；具有良好的致密性，可有效防止腦脊液漏。缺點是在去除異種蛋白抗原時使用的戊二醛可在材料中殘留部分醛基，不易徹底清除，有礙于成纖維細胞長入替代材料內部，且存在一定的毒性，并具有潛在的異物反應可能。(4)人工合成替代材料，如絲素蛋白、高分子聚合材料等。這類材料的優點是制作方便，價格低廉，其缺點是作為永久性異物，有發生排異反應的可能，易導致無菌性炎癥的發生形成肉芽腫等。

細菌纖維素(簡稱：BC)是一種以純纖維素形式存在的，由木醋桿菌等合成的纖維素，是一種純天然的生物材料，它具有由超微纖維構成的精致天然超微纖維網狀結構，并且其化學純度很高，基于細菌纖維素硬腦膜替代物與其它產品相比有如下優點：細菌纖維素為非動物來源，不會發生免疫排斥反應；細菌纖維素力學性能優異，能夠滿足臨床縫合要求，能夠有效防止腦脊液滲漏；細菌纖維素具有優異的生物相容性，引起炎癥反應風險小，不與組織粘連，減少瘢痕形成；細菌纖維素是由數十納米的纖維束組成，呈三維網狀結構，含有豐富的孔隙，易于成纖維細胞的生長，促進硬腦膜修復；原料來源豐富，成本低，能夠極大降低硬腦膜臨床使用費用。

膠原蛋白是目前市場上應用最廣泛的硬腦膜材料，其作為細胞生長的良好基質，有傳遞細胞化學信號的功能，在硬腦膜修復中促進硬腦膜再生，目前市場上膠原蛋白硬腦膜產品因其材料力學性能差，臨床上不能進行手術縫合，不能有效地防止腦脊液泄漏。

中國發明專利200710015537.5公開了一種利用細菌纖維素制備人工硬腦膜的方法，其步驟是將細菌纖維素濕膜破碎，得細菌纖維素勻漿；將細菌纖維素勻漿與濃度為7％～15％的聚乙烯醇溶液按照1∶1-10的比例均勻混合,然后將混合物均勻的鋪在模具中，置于-20℃--4℃條件下冷凍20小時-30小時,再于真空冷凍干燥機內凍干，得成形的人工硬腦膜，該發明制備的人工硬腦膜在濕態時有良好的彈性和柔韌性，縫合時不撕裂不脫邊，但硬腦膜中包含的聚乙烯醇在3類致癌物清單中，將極大降低該發明安全性，制約了其臨床使用范圍；