[發明專利]一種托法替布關鍵中間體的制備方法

在審

• 申請號: 201810742259.1
• 申請日: 2018-07-09
• 公開（公告）號: CN108640923A
• 公開（公告）日: 2018-10-12
• 發明（設計）人: 王衡新;曾偉強;程雪清
• 申請（專利權）人: 湖南天地恒一制藥有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種化學名為(3R,4R)?甲基?(4?甲基?哌啶?3?基)?(7H?吡啶并[2,3?d]嘧啶?4?基)胺、CAS號為477600?74?1的托法替布中間體的制備方法。本方法以甲酸銨或水合肼等作為供氫體，在氫氧化鈀/碳等鈀催化劑催化下，在醇中脫去2?氯?4?{(甲基)[( 3R,4R) ?1?芐基?4?甲基哌啶?3?基]氨基}?7H?吡咯并［2,3?d］嘧啶的芐基和氯而生成該中間體。本方法不需使用高壓釜，具有反應條件溫和、安全性較高、反應速率快、工藝副產物少、操作簡便、產能較高的優點，并有效的解決了制備過程雜質較多的問題，有利于工業化生產。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種合成托法替布的中間體的制備方法。

背景技術

托法替布（Tofacitinib）是由輝瑞公司開發的一種Janus激酶（JAK）抑制劑，可用于治療對甲氨蝶呤（MTX）應答不佳或不能耐受的中至重度類風濕關節炎成年患者。其制劑所用原料藥為托法替布的枸櫞酸鹽。國內已有原研企業的枸櫞酸托法替布片上市。

枸櫞酸托法替布（Tofacitinib citrate）化學名為3-[( 3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基］哌啶-1-基]-3-氧代-丙腈-枸櫞酸鹽，結構式如下式所示。

在托法替布合成過程中，(3R,4R)-甲基-(4-甲基-哌啶-3-基)-(7H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺是一個關鍵中間體，具有下式所示結構，CAS號為477600-74-1。

原研企業輝瑞公司的專利CN200680027901.3“吡咯并[2,3-D]嘧啶衍生物、其中間體和合成方法”公開了一種托法替布及其中間體(3R,4R)-甲基-(4-甲基-哌啶-3-基)-(7H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺的制備方法：順式-1-芐基-3-甲氨基-4-甲基哌啶鹽酸鹽經L-二對甲苯甲酰酒石酸(L-DTTA)拆分得到( 3R,4R) -1-芐基-3-甲氨基-4-甲基哌啶-L-二對甲苯甲酰酒石酸鹽（化合物2，酒石酸鹽），再與2,4-二氯-7H-吡咯并［2,3-d］嘧啶（化合物1）發生親核取代反應得到2-氯-4-{(甲基)[( 3R,4R) -1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]氨基}-7H-吡咯并［2,3-d］嘧啶（化合物3），繼而在鈀炭[Pd(OH)₂/C]催化下與氫氣反應，脫掉芐基和氯，生成上述關鍵中間體(3R,4R)-甲基-(4-甲基-哌啶-3-基)-(7H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺（化合物4）。其后，該中間體與氰乙酸乙酯發生親核反應生成托法替布，再與枸櫞酸成鹽即得到枸櫞酸托法替布。

該路線制備中間體(3R,4R)-甲基-(4-甲基-哌啶-3-基)-(7H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺（化合物4）在鈀炭催化下以氫氣為供氫體來脫掉芐基和氯，需使用高壓釜，反應周期長，操作繁瑣，且安全風險較高，產能也受限，不利于工業化生產。

在上述制備過程中產生的主要雜質除化合物3外還有雜質Ⅰ，雜質Ⅰ結構式如下所示。

由該路線制備托法替布關鍵中間體化合物4，雜質Ⅰ殘留較大，超過0.1%（根據ICH要求，超過0.1%的單雜需進行毒理研究），且該雜質后續難以清除，影響終產品枸櫞酸托法替布的純度。

發明內容

本發明提供了一種合成托法替布的關鍵中間體(3R,4R)-甲基-(4-甲基-哌啶-3-基)-(7H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺的制備方法。該方法可克服現有方法的反應周期長、操作繁瑣、安全風險較高、產能較低的缺陷，同時有效地解決了制備過程雜質較多的問題，將雜質Ⅰ控制在0.1%以下。