[發明專利]一種抗腫瘤藥物Acalabrutinib關鍵中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201810731111.8
• 申請日: 2018-07-05
• 公開（公告）號: CN109053780B
• 公開（公告）日: 2020-09-29
• 發明（設計）人: 楊勇;楊銘;沈超;王棟
• 申請（專利權）人: 浙江合聚生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07F5/02
• 分類號: C07F5/02
• 代理公司: 杭州君度專利代理事務所(特殊普通合伙) 33240
• 代理人: 鄭芳

本發明涉及一種抗腫瘤藥物Acalabrutinib關鍵中間體的制備方法，其制備路線為：以對溴甲苯為原料，經格氏反應生成對甲苯硼酸，再經過鎳催化劑氧化，環合，最后在DMAP催化下和EDC鹽酸鹽作用下結合2?氨基吡啶制得目標產物N?2?吡啶基?4?(4,4,5,5?四甲基?1,3,2?二氧雜環戊硼烷?2?基)苯甲酰胺。本發明N?2?吡啶基?4?(4,4,5,5?四甲基?1,3,2?二氧雜環戊硼烷?2?基)苯甲酰胺的制備過程中，沒有使用任何高污染，高危險性的溶劑或催化劑，后處理簡單，產品純度高，可以不用提純直接進行下一步的反應，操作簡單，污染少，成本低；通過較廉價的鎳催化劑高效催化高錳酸鉀的氧化過程，提高了收率，大幅降低了成本。

技術領域

本發明涉及化學合成技術領域，具體地說是涉及一種抗腫瘤藥物Acalabrutinib關鍵中間體N-2-吡啶基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲酰胺的制備方法。

背景技術

N-2-吡啶基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲酰胺是制備ACP-196的關鍵中間體。Acalabrutinib，也被稱為ACP-196，是一種具有潛在抗腫瘤活性的布魯頓酪氨酸激酶(BTK)口服抑制劑。BTK是src肉瘤基因相關的BTK/Tec細胞質酪氨酸激酶的一種，在B細胞惡性腫瘤中過度表達使得它在B淋巴細胞發育，活化，信號傳導，增殖和存活中起著重要的作用。給藥后，ACP-196抑制BTK的活性，阻止B細胞抗原受體(BCR)信號通路的活化，阻止了B細胞的激活和BTK媒介下游存活途徑的激活，從而抑制過度表達BTK惡性B細胞的生長。

文獻報道的N-2-吡啶基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲酰胺的制備方法主要有：

1)專利WO2013116382A1以對溴苯甲酸為起始原料，經次二氯亞砜酰化得到對溴苯甲酰氯，再和2-氨基吡啶結合得到N-2-(4-溴苯基)苯甲酰胺，最后經丁基鋰反應得目標產物，反應式如下：

該方法大量使用氯化亞砜，正丁基鋰等高污染、高風險的原料，且正丁基鋰需要溫度苛刻、易燃且生產風險比較大。

2)專利US20140155406A1以4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲酸為起始原料，經酰氯化然后和2-氨基吡啶結合得到目標產物，反應式如下：

該方法路線原料比較昂貴，操作復雜，中間態穩定性差，收率低，而且有用到高污染的二氯亞砜，不適合工業生產。

3)專利WO2013010868Al以對溴苯甲酸原料，利用縮合劑HATU和2-氨基吡啶反應成N-2-(4-溴苯基)苯甲酰胺，最后利用鈀催化劑和聯硼酸頻那醇酯生產目標產物，反應式如下：

該方法采用昂貴的鈀催化劑和中間體，產品提純困難，收率較低，未能解決催化劑的回收利用問題，不適合大規模的工業生產。

發明內容

為了克服現有技術存在的不足，本發明提供了一種操作簡單、原料便宜、催化劑易分離、反應污染小、產物收率高的抗腫瘤藥物Acalabrutinib關鍵中間體N-2-吡啶基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲酰胺的制備方法。

一種抗腫瘤藥物Acalabrutinib關鍵中間體的制備方法，其制備路線為：以對溴甲苯為原料，經格氏反應生成對甲苯硼酸，再經過鎳催化劑氧化，環合，最后在DMAP催化下和EDC鹽酸鹽作用下結合2-氨基吡啶制得目標產物N-2-吡啶基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲酰胺。

作為優選，抗腫瘤藥物Acalabrutinib關鍵中間體的制備方法包括下述步驟：