[發明專利]12-氟苯并咪唑-1,8-萘酰亞胺-鉑配合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201810730053.7
• 申請日: 2018-07-05
• 公開（公告）號: CN108727435B
• 公開（公告）日: 2020-09-29
• 發明（設計）人: 張業;馬獻力;余硯成;徐燕麗;楊晨輝
• 申請（專利權）人: 桂林醫學院
• 主分類號: C07F15/00
• 分類號: C07F15/00;A61P35/00
• 代理公司: 桂林市持衡專利商標事務所有限公司 45107
• 代理人: 唐智芳

本發明公開了一種12?氟苯并咪唑?1,8?萘酰亞胺?鉑配合物及其制備方法和應用。該配合物的制備方法主要包括以下步驟：取下述式(II)所示化合物和式(III)所示化合物置于有機溶劑中，于加熱或不加熱條件下進行配位反應，即得目標產物。本發明所述配合物及其配體對某些癌細胞的抑制活性較常用的抗腫瘤藥物順鉑相比活性更高，其中配合物對人肝正常細胞HL?7702毒性更低。本發明所述配合物的結構如下述式(I)所示，制備該配合物中涉及的原料式(II)所示化合物和式(III)所示化合物的結構如下：

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種12-氟苯并咪唑-1,8-萘酰亞胺-鉑配合物及其制備方法和應用。

背景技術

基于癌癥(惡性腫瘤)是嚴重危害人類健康的重大疾病之一，因此攻克癌癥是生命科學研究面臨的巨大挑戰，設計與篩選高效、低毒的抗腫瘤藥物是當前的研究熱點。

作為臨床常用的抗癌藥物，鉑類金屬基抗癌藥物(如順鉑、卡鉑、奧沙利鉑等)在臨床治療中發揮巨大的作用，但也存在出顯著的缺點：傳統鉑類金屬基抗癌藥物對癌組織靶向性差，對癌細胞和正常細胞均產生毒性，故具有較大的毒副作用，如順鉑具有嚴重的骨髓和腎毒性。為了解決或改善鉑類金屬基抗癌藥物的毒副作用大等問題，科學家提出了行之有效的解決策略[T.W.Hambley,Chemistry.Metal-based therapeutics[J].Science,2007,318(5855):1392-1393；K.H.Thompson,C.Orvig,Boon and Bane of Metal Ions inMedicine[J].Science,2003,300(5621):936-939.]：引入新的功能性配體，以改變現有鉑類藥物的結構模式從而改變它們與DNA的作用方式。

作為一類小分子DNA嵌入劑[Waring M J,Gonzalez A,Jimenez A,etal.Intercalative binding to DNA of antitumour drugs derived from 3-nitro-1,8-naphthalic acid[J].Nucleic acids research,1979,7(1):217-230.]，萘酰亞胺類化合物表現出良好的抗腫瘤活性，其代表化合物氨萘非特(amonafide)和米托萘胺(mitonafide)進入了臨床實驗。但目前尚未見有12-氟苯并咪唑-1,8-萘酰亞胺-鉑配合物的制備方法及其對細胞毒性的相關報道。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種結構新穎且對腫瘤細胞毒性高的12-氟苯并咪唑-1,8-萘酰亞胺-鉑配合物，以及它的制備方法和應用。

本發明涉及下述式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽：

本發明還提供上述化合物的制備方法，主要包括以下步驟：取下述式(II)所示化合物和式(III)所示化合物在有機溶劑中，于加熱或不加熱條件下進行配位反應，即得目標產物；

Pt(DMSO)₂Cl₂(III)。

上述制備方法中，所述式(II)所示化合物為12-氟苯并咪唑-1,8-萘酰亞胺，該化合物采用下述方法進行合成：

按化學計量比取1,8-萘酐和對氟鄰苯二胺置于極性溶劑(選自乙酸、二甲苯、甲苯、DMF、DMSO和乙二醇甲醚中的一種或兩種以上的組合)中，于加熱條件下反應(優選為回流反應，采用回流反應時反應至完全的時間通常為4-8h)，反應結束后，冷卻，有固體析出，收集固體，干燥，即得到所述的式(II)所示化合物，具體的合成路線如下所示：