[發明專利]11,12-二甲基苯并咪唑-1,8-萘酰亞胺-鉑配合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201810730052.2
• 申請日: 2018-07-05
• 公開（公告）號: CN109021020B
• 公開（公告）日: 2020-09-29
• 發明（設計）人: 張業;馬獻力;余硯成;韋建華
• 申請（專利權）人: 桂林醫學院
• 主分類號: C07F15/00
• 分類號: C07F15/00;A61P35/00;A61K31/4745
• 代理公司: 桂林市持衡專利商標事務所有限公司 45107
• 代理人: 唐智芳

本發明公開了一種11,12?二甲基苯并咪唑?1,8?萘酰亞胺?鉑配合物及其制備方法和應用。該配合物的制備方法主要包括以下步驟：取下述式(II)所示化合物和式(III)所示化合物置于有機溶劑中，于加熱或不加熱條件下進行配位反應，即得目標產物。本發明所述配合物對某些癌細胞的抑制活性顯著高于常用抗腫瘤藥物順鉑，且其對人肝正常細胞HL?7702毒性更低。本發明所述的配合物的結構如下述式(I)所示，制備該配合物中涉及的原料式(II)所示化合物和式(III)所示化合物的結構如下：

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種11,12-二甲基苯并咪唑-1,8-萘酰亞胺-鉑配合物及其制備方法和應用。

背景技術

自從順鉑、卡鉑等鉑類金屬基抗腫瘤配合物的發現以來，新型高效低毒鉑類金屬基抗腫瘤配合物的研發成為了當前的研究熱點。

萘酰亞胺類化合物是一類經典的小分子DNA嵌入劑，其代表化合物氨萘非特(amonafide)和米托萘胺(mitonafide)對多株癌細胞都有很高的抗癌活性。但目前尚未見有11,12-二甲基苯并咪唑-1,8-萘酰亞胺-鉑配合物的制備方法及其對細胞毒性的相關報道。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種結構新穎、對某些腫瘤細胞毒性高且對正常肝細胞毒性低的11,12-二甲基苯并咪唑-1,8-萘酰亞胺-鉑配合物，以及它的制備方法和應用。

本發明涉及下述式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽：

本發明還提供上述化合物的制備方法，主要包括以下步驟：取下述式(II)所示化合物和式(III)所示化合物在有機溶劑中，于加熱或不加熱條件下進行配位反應，即得目標產物；

Pt(DMSO)₂Cl₂(III)。

上述制備方法中，所述式(II)所示化合物為11,12-二甲基苯并咪唑-1,8-萘酰亞胺，自行設計合成路線進行合成。

按化學計量比取1,8-萘酐和3,4-二甲基鄰苯二胺置于極性溶劑(選自乙酸、二甲苯、甲苯、DMF、DMSO和乙二醇甲醚中的一種或兩種以上的組合)中回流反應(約4-8h)，反應結束后，冷卻，有固體析出，收集固體，干燥，即得到所述的式(II)所示化合物11,12-二甲基苯并咪唑-1,8-萘酰亞胺(黃色晶體或粉末)，具體的合成路線如下所示：

上述制備方法中，所述式(III)所示化合物為順式二氯·二(二甲基亞砜)合鉑(II)，可參考現有文獻(Al-Allaf T AK,et al.Transit.Met.Chem.，1998)進行制備。

上述制備方法中，所述式(II)所示化合物和式(III)所示化合物的摩爾比為化學計量比，在實際的操作中，式(II)所示化合物或式(III)所示化合物也可相對過量，但過量會造成所得產物不純。

上述制備方法中，所述的有機溶劑可以是選自甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、二甲基亞砜(DMSO)和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的一種或兩種以上的組合。當有機溶劑的選擇為上述選擇中兩種以上的混合物時，它們之間的配比可為任意配比。所述有機溶劑的用量可根據需要確定。在具體的溶解步驟中，可將式(II)所示化合物和式(III)所示化合物分別用有機溶劑溶解，再混合在一起反應；也可將式(II)所示化合物和式(III)所示化合物混合后再用有機溶劑溶解。

本發明所述的11,12-二甲基苯并咪唑-1,8-萘酰亞胺-鉑配合物在具體制備時，可采用溶液法或溶劑熱法進行制備。

當采用溶液法制備時，主要包括：取式(II)所示化合物和式(III)所示化合物溶解于有機溶劑中，于加熱或不加熱條件下進行配位反應，反應結束后趁熱過濾，濾液冷卻，有固體析出，收集固體，即為目標產物。